L Psoriasis et lymphocytes Th17 Littérature Psoriasis and Th17 lymphocytes

Littérature
Psoriasis et lymphocytes Th17
Psoriasis and Th17 lymphocytes
F. Froeliger, L. Martin
(Service de dermatologie, université d’Angers)
L
e psoriasis est une dermatose affichante
et fréquente dont le retentissement psycho-social
et les complications peuvent être importants.
La plaque de psoriasis se caractérise histologiquement
par une hyperplasie épidermique, un infiltrat
lymphocytaire dermo-épidermique et une dilatation
des vaisseaux du derme. Le psoriasis est désormais
considéré comme une maladie auto-immune
médiée par les lymphocytes. Cette brève mise au point
bibliographique précise quelle est l’implication
des Th17 dans le psoriasis, et comment celle-ci
peut ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques.
Immunopathogénie du psoriasis :
la voie des Th17
Les lymphocytes Th1, considérés jusqu’alors comme les seuls
lymphocytes activés en cause dans la genèse du psoriasis,
constituent une toute nouvelle lignée lymphocytaire qui semble
impliquée dans de nombreuses pathologies inflammatoires autoimmunes (1). Ils sont en effet retrouvés en grand nombre dans
les plaques de psoriasis (2). Les cytokines qu’ils sécrètent sont
pro-inflammatoires et pro-acanthosiques chez la souris (3). Les
cellules T naïves sont activées par des cellules présentatrices
de l’antigène (CPA). En fonction de l’environnement cytokinique
accompagnant cette présentation de l’antigène, le lymphocyte peut devenir Th1, Th2, Th17 ou Treg (T régulateur) [4].
Les CPA impliquées dans le psoriasis comportent beaucoup
plus de cellules dendritiques immatures (CD11c+, BDCA1-) – en
provenance du sang circulant – que dans une peau saine. Ces
cellules semblent favoriser l’activation en Th1 et en Th17 (5).
La polarisation est fonction des cytokines produites localement.
L’activation en lymphocyte Th1 nécessite la présence d’INF-γ
et d’IL12. Les lymphocytes Th17 sont produits sous l’influence
d’IL23, ainsi que d’IL6 et de TGF-β, qui favorisent l’expression
du récepteur à l’IL23 (3, 4).
Une fois activé, le lymphocyte Th17 produit également des cytokines. L’IL6 entretient la différenciation des cellules T naïves en
Th17 (4). L’IL17, qui a mis en évidence la lignée Th17, semble
jouer un rôle important dans les manifestations de la polyarthrite rhumatoïde et de la maladie de Crohn mais ne paraît
pas impliquée dans le psoriasis cutané. En revanche, l’IL22,
également produite par le Th17, a montré sa responsabilité
dans la genèse de plaques psoriasiformes dans des modèles
murins. Elle stimule la prolifération et la différenciation des
kératinocytes. Lorsque le gène codant pour l’IL22 est absent
chez la souris transgénique, la stimulation des lymphocytes
Th17 engendre une plaque psoriasique significativement moins
importante (3). On retrouve également une corrélation entre
le taux circulant d’IL22 et la sévérité de la maladie (6). Il est
intéressant de noter que l’IL20, cytokine effectrice dans la voie
Th1-médiée de formation du psoriasis, peut se fixer sur les
kératinocytes via les récepteurs de l’IL22 (4). Ces récepteurs
sont donc probablement impliqués dans la genèse de plaques
de psoriasis, qu’elle soit médiée par les Th1 ou par les Th17.
Perspectives thérapeutiques
Au regard de cette nouvelle vision de la pathogénie du psoriasis,
on peut imaginer plusieurs nouvelles cibles thérapeutiques : les
cellules dendritiques immatures (CD11c+, BDCA1-), les cytokines permettant la différenciation en Th17 (IL6, TGF-β, IL23),
les Th17 eux-mêmes, et IL22, la cytokine en cause dans la différenciation kératinocytaire. Quelques essais de phase III sont en
cours concernant des biothérapies agissant sur la voie des Th17.
L’ustekinumab, testé versus placebo dans les essais PHOENIX 1
et 2, est un anti-IL12 et un anti-IL23. Il agit donc à la fois sur
la voie Th1 et sur la voie Th17. À 12 semaines de traitement,
plus de 65 % des patients ont atteint le PASI75, avec une bonne
tolérance (7). Depuis le 15 décembre 2008, il est autorisé sur
le marché canadien. Le tocilizumab (anti-IL6) est prometteur
dans le cadre de la polyarthrite rhumatoïde, mais aucune étude
relative au psoriasis n’est pour le moment publiée.
Le lymphocyte Th17 est électivement activé dans la peau
psoriasique, et les cytokines qu’il sécrète sont impliquées dans
la création de plaques de psoriasis. De nouvelles biothérapies intervenant dans la voie des Th17 sont déjà à l’essai. Mais
d’autres cibles thérapeutiques restent à développer.
II
Références bibliographiques
1. Park H, Li Z, Yang X et al. Nat Immunol 2005;6:1069-70.
2. Pène J, Chevalier S, Preisser L et al. J Immunology 2008;180:7423-30.
3. Zheng Y, Danilenko D, Valdez P et al. Nature 2007;445:648-51.
4. Sabat R, Philipp S, Höflich C. Exp Dermatol 2007;16:779-98.
5. Zaba LC, Fuentes-Duculan J, Eungdamrong N et al. J Invest Dermatol 2009;
129:79-88.
6. Wolk K, Witte E, Wallace E et al. Eur J Immunol 2006;36:1309-23.
7. Papp KA, Langley RG, Lebwohl M et al. Lancet 2008;371:1675-84.
Images en Dermatologie • Vol. II • n° 2 • avril-mai-juin 2009
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