Lymphocytes T et cytokines
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LymphocytesTetcytokines D.U.MALADIESSYSTEMIQUESET MALADIESAUTOIMMUNES Annéeuniversitaire2016–2017 Autoimmunité:basesfondamentales [email protected] 30septembre2016 LymphocytesT Généralités • LeLymphocyteT: – ImmunitéàmédiaBoncellulaire • • • • AgentsinfecBeux:bactéries–virus Rejetdegreffe Rejetdetumeur Hypersensibilitéretardée – DifférentespopulaBons • CD8cytotoxiques • CD4:auxiliaires,régulateurs, • AutrespopulaBons:Tγδ,NKT,MAIT. – ProducBon108/jour LerécepteurdeslymphocytesT(TCR) • 105parlymphocyteT • 2chainespolypepBdiques uniesparunpontdisulfure: – Chaineα – Chaineβ • Unseulsitede reconnaissance • Obtenuparréarrangement génique • Nonsécrété • Associéàdescorécepteurs CD3,CD4ouCD8… • TCRαβetTCRγδ LerécepteurdeslymphocytesT(TCR) Unité de reconnaissance αβ Unité de transduction du signal : CD3 LerécepteurdeslymphocytesT(TCR): co-récepteursCD4ouCD8 LymphopoiëseT LymphopoiëseT:lethymus • 1960JacquesMiller • Thymusprovientdela3epochepharyngéede l’endoderme • Organeimpairmédianbilobéthoraciqueorganisé enunitésfoncBonnelles(lobules)séparéspardes invaginaBons(trabécules) • SouristhymectomiséesàJ1devie: – déficitmajeurenlymphocytescirculants+aires ganglionnaires+rate – correcBonpargreffedethymus Lesétapesde la lymphopoièse T LymphopoiëseT AdaptédeDureyMA2012 LymphopoiëseT AcVvaVondeslymphocytesT • SefaitparinducBonderécepteuràlasurface deslymphocytesT • Conséquences: – ProliféraBonoudifférenBaBon – Non-réponseouanergie – MaturaBonouinterrupBondematuraBon – Auto-destrucBon:apoptose(acBvaBoninduced celldeath) AcVvaVondeslymphocytesT: les3signauxd’acVvaVon HalloranNEnglJMed,351:2715-2729 PD-1 CTLA-4 B7 CD80-CD86 CD28 ICOS CD40L CD40 OX40L OX40 CD70 CD27 CPA LT Signalinhibiteur SignalacVvateur Signal2 ICOSL SuperfamilledesTNFetde leursrécepteurs SuperfamilledesTNFetde Superfamilledesimmunoglobulines leursrécepteurs TCR Superfamilledesimmunoglobulines PDL-1/2 Signal1 Complexe Peptide - CMH AcVvaVondeslymphocytesT:intérêtclinique CTLA4-Ig Ac anti- B7 Ac anti-CD40L Ac anti-CD40 Rothstein Immunological Reviews, 196, 2003 FoncVonsdeslymphocytesT • TCD8:Tcytotoxiques PepBdeanBgéniqueprésentéparuneCPAviauncomplexe p-CMHclasseI – ImmunitéanB-infecBeuse(virale,pathogène intra-cellulaire) – ImmunitéanB-tumorale – Allogreffe FoncVonsdeslymphocytesT • TCD8:Tcytotoxiques FoncVonsdeslymphocytesT • TCD4:Thelper(Th)etTrégulateurs(Treg) PepBdeanBgéniqueprésentéparuneCPAviauncomplexe p-CMHclasseII – CoopéraBoncellulaire – ProducBondecytokines – CoopéraBonB/T – Sous-populaBonslymphocytairesTCD4 FoncVonsdeslymphocytesT Périphérie PAMPs GATA3 PAMPs receptor TH2 DC CMHII/TCR CD80/CD86 TH0 IL- T-bet -γ N F I 12+ TH1 TGFβ +IL-6 +IL-1β ,-21, -23 ROR-γt TH17 THYMUS Foxp3 iTreg Foxp3 nTreg IL-4,IL-5 Allergie Parasitesextracellulaires IL-13, IL-10,IL-25 IFN-γ IL-2 TNF-α IL-12 IL-21 IL-17Aet F IL-1β IL-22 TGF-β IL-10 IL-35 Contact ImmunitéanV-tumorale Autoimmunité Pathogènesintracelluaires Bactériesextracellulaires Champignons Autoimmunité Toléranceimmunitaire Homéostasie RégulaVondelaRI AcVvaVondesCD4:déséquilibredela balanceTh17/Treg ROR-γt Autoimmunité TH17 TH0 Foxp3 Tolérance iTreg Be<elli,Nature,2006 BalanceTh17/Treg Th0 Treg Maladiesauto-immunesetauto- inflammatoires Th17 Th17 Th17 Exemplesdevascularites: • BalanceTh17/Tregdansl’artériteàcellules géantes(ACG)etpseudopolyarthrite rhizomélique(PPR) • DistribuBonsbiaiséesdeslymphocytesTCD4+ danslagranulomatoseavecpolyangéïte(GPA) • BalanceTh1-Th17/Tregdanslamaladiede Behçet DéséquilibredelabalanceTh17/Treg 4.67% 3.35% Contrôles ACGet PPR AugmentaVondesTh17 (CD4+IL-17+) %deLTCD4+ %deLTCD4+ DiminuVondesTreg (CD4+CD25highFoxp3+) 0.96% 0.4% Contrôles ACGet PPR Samsonetal.ArthriHsRheum2012 EffetsdelacorVcothérapie Th17 3.09% 2.86% %deLTCD4+ %deLTCD4+ Treg 0.94% 0.38% Samsonetal.ArthriHsRheum2012 Biphasic course of WG due to TH1 and TH2 responses Csernok E, Gross W 1998 Granulomatous phase Vasculitis phase Clinic limited severe Biopsy granuloma vasculitis Immun. TH1 (IFNγ) TH2 (IL4) CD4TcellsfromGPApaVentshaveaskewed distribuVonofTh2/Th9/Th17 MilletA.JClinInvest2014 PerturbaVondelabalanceTreg/Teff DifférenciaVonlymphocytaireTCD4+auprofitdesTeffecteurs Th1etTh17audétrimentdesTrégulateurs Geri,JACI,2011 LymphocytesTγδ,NKT,MAIT • LymphocyteTγδ: – – – – – – MajoritéDNouSPCD8+,raresSPCD4+ Différenced’ontogénie RéparBBonBssulairedifférente:muqueuses,peau TCRmoinsdiversifés Reconnaissentdesépitopesconservésauseindespathogènes ImmunitéInnée • NKT – TCR+CD3+CD56+CD16 – TCRquasiinvariant • Chaîneα=Vα14etJα18 – ReconnaissentdeslipidesetglycolipidesprésentésparC1d – 0.001à3%deslymphocytescirculant • MAIT Mucosal Associated Invariant T (MAIT) cells • Abundant population (1 - 10% of T cells in human blood, also present in human liver and mucosal tissues) • TCR Non conventional T cells: do not recognize classical peptides antigens, invariant TCRα chain consisting of TRAV1-2 (Vα7.2+) joined to TRAJ33 • Role in host defense against bacteria • Target: MR1 (non-polymorphic MHC class I like Antigenpresenting cell protein) presenting bacterial-derived vitamin B (riboflavin, folate) derivatives Adapted from Godfrey et al., Nat Immunol 2015 Cytokines Généralités • DéfiniVon:peBtesprotéinescellulairessolublessécrétéesquiontla capacitédemodifierlecomportementoulespropriétésdela cellulesécrétriceoud’uneautrecellule. • Rôles:communicaBonintercellulaireetmédiaBonsoluble • Caractéristiques communes : - Faible masse moléculaire (10-25 kDa), et glycosylation variable - Production spontanée relativement réduite - Essentiellement mise en jeu lors d’une activation cellulaire - Action de courte durée, à très faible concentration (pg/ml) • Applications cliniques: dosages, cibles thérapeutiques CYTOKINES Interleukines Facteur de croissance GM-CSF G-CSF M-CSF EPO, TPO, … IL-1 IL-38…. TNFs parenté structurale IFNs activité anti-virale Chimiokines Famille Cys-Cys Famille Cys-X-Cys propriétés chémoattractantes Propriétés des cytokines - Pléiotropie: capacité à induire des effets différents sur des cibles cellulaires diverses PLEIOTROPIE Résorption Lymphocytes T Dégradation Tueurs Os Lymphocytes B Cartilage Anticorps IL 6 CSF Monocytes Cellules nerveuses Foie (hépatocytes) Hypothalamus Fièvre Protéines de la phase aiguë Propriétés des cytokines - Pléiotropie - Redondance: IL-2 IL-4 IL-5 Prolifération Propriétés des cytokines - Pléiotropie - Redondance IL-18 - Synergie: IFN γ +++ IL-12 Propriétés des cytokines - Pléiotropie - Redondance - Synergie - Antagonisme: IFNγ+++ Propriétés des cytokines - Pléiotropie - Redondance - Synergie - Antagonisme - Induction de cascades FoncVons Cytokinespro-inflammatoires Périphérie PAMPs GATA3 PAMPs receptor TH2 DC CMHII/TCR CD80/CD86 TH0 IL- T-bet -γ N F I 12+ TH1 TGFβ +IL-6 +IL-1β ,-21, -23 ROR-γt TH17 THYMUS Foxp3 iTreg Foxp3 nTreg IL-4,IL-5 Allergie Parasitesextracellulaires IL-13, IL-10,IL-25 IFN-γ IL-2 TNF-α IL-12 IL-21 IL-17Aet F IL-1β IL-22 TGF-β IL-10 IL-35 Contact ImmunitéanV-tumorale Autoimmunité Pathogènesintracelluaires Bactériesextracellulaires Champignons Autoimmunité Toléranceimmunitaire Homéostasie RégulaVondelaRI Quelquesexemples… TNF-α • • • • • • Gène:chr6,4exons3introns Cellulesporteusesdugène:macrophages,LT,LB,mastocytes,granulocytes,cellulesNK, fibroblastes,neurones,kéraBnocytes,cellulesmusculaireslisses 233AA(27kDA)d’abordmembranairepuisclivéeenTNF-αsoluble FormeacBve(solubleoumembranaire)=homotrimère 2récepteurs:R1(p55)etR2(p75) AcBons: – – – – – – – – – FacteurdetranscripBondecytokinespro-inflammatoires,GM-CSF… Synthèsedeprotéinesdel’inflammaBon Thermorégulateur(fièvre) Recrutementdemoléculessursitedel’inflammaBon AcBvaBondesmonocytesetdesmacrophages LibéraBondemoléculesdedéfenseimmédiate RelargageacidearachidoniqueetprotaglandinePGE2 InducBondel’apoptosedecellulesinfectées Mitogènedesfibroblastes – SBmulelesystèmeimmunitaireadaptaBf • Inhibiteurscommercialisés:infliximab,adalimumab,golimumab,certolizumabpegol, etanercept IL-1 • • • • FamilledesIL-1/TLR:11membres->7pro-inflammatoires,4antagonistes AcBvatriceoufreinatricedel’inflammaBon Sécrétéessousfromed’unprécurseur(saufIL-1Ra) Rôlespro-inflammatoires: – InducBondel’expressiondugèneetsynthèseCO2,phospholipaseA2et synthèsed’oxydenitrique. – Augmententexpressiondesmoléculesd’adhésionendothéliale – Angiogénèse – Ostéoclastogénese – DifférenBaBonTh17 – DéveloppementdesBregproducteursIl-10 • Inhibiteurs: – – – – Anakinra:anB-récepteurdesIL-1αetβ Canakinumab:anBIL-1β Rilonacept:anB-IL-1 Gevokinumab:anB-IL-1β IL-1 BachetChatenoudImmunologie 6èmeédiBon IL-6 • Glycoprotéinehomodimériquede19-26kD • FamilledesIL-6:MIF,oncostaBne,cardiotrophine… • Récepteur:chaîneαgp80(membranaireousolubleacBvatricevialetranssignalling)etchaîneβgp130(voieJAK-STAT) • Roles: – – – – – – – – – Phaseaiguedel’inflammaBon MigraBonetacBvaBonleucocytaire DifférenBaBon,acBvaBon,survieLT DifférenBaBonLB Osteoclastogènèse,résorpBonosseuse Néoangiogénèseinvivo ProliféraBondefibroblastes DégradaBoncarBlagineuse ... • Prinicpalinhibiteur:tocilizumab(anB-IL6-Rα) IL-5 • Homodimèrede15kDa • RécepteurhétérodimériquepartagéavecIL-3 • Agitsuréosinophiles,mastocytes,Treg,neutrophiles etmonocytes • FoncBons: – différenBaBondescellulesmyéloïdes – sBmulaBondel’acBvitéchémotacBquedeséosinophiles – sBmulaBondel’adhésiondeséosinophiles – cicatrisaBonetremodelage Principalinhibiteur:mepolizumab(mAbanB-IL-5) TGF-ß • SuperfamilleTGF-ß:3isoformeshomologues–homodimère25kDa • Forméd’unpro-domaineLAP(pepBdeassociéàlalatence)NterminalinacBfetlepepBdeC-terminalacBf • FixaBonaurécepteurnécessite:protéolyse,acidificaBon,ROS,ou intégrinesαV.. • Rôles:-balanceinflammatoire(Treg) -dvtembryonnaire(squele{eetsystèmec-v) -transiBonmésenchymateusedescellulesépithélialeset endothéliales -dvtmatriceextracellulaire -inducBonapoptose -inhibiBondelaproliféraBon -remodelage • Inhibiteur:fresolimumab(mAbanB-TGF-ß3) 2*1mg/kgfresolimumabn=7 1*5mg/kgfresolimumabn=8 Pourensavoirplus… • Textbooks: – Janeway,Murphy,Travers,Walport. Immunobiologie – Kuby.Immunology – ChatenoudL,BachJF.Immunologie6èmeédiBon Pourensavoirplus… JAllergyClinImmunol2016Aug
