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Cytokines inflammatoires M. Alessandra Rosenthal-Allieri, avril 2009 Les cytokines La réponse immunitaire est la résultante d’interactions complexes entre plusieurs types cellulaires qui communiquent entre eux par : - molécules de surface - médiateurs solubles : cytokines et chimiokines Noms différents : - interleukines : entre les leukocytes - lymphokines : issues des lymphocytes - monokines : issues des monocytes Cytokines Domaines d’activité : - action sur le système immunitaire - action sur l’hématopoïèse - action sur la réponse inflammatoire Les cytokines : domaines d’activité Les cytokines : caractéristiques Glycoprotéines de PM > 10 000 D Synthétisées de novo en réponse à une activation spécifique (Ag) ou non spécifique (mitogènes) Leur production ne s’accompagne pas nécessairement d’une réponse proliférative des cellules : elle nécessite la synthèse d’ARN mais pas celle d’ADN La production d’une cytokine donnée peut être modulée de façon positive et négative par des nombreux facteurs et par d’autres cytokines : réseau des cytokines Double ubiquité au niveau de : la cellule productrice : un même facteur peut être produit par différents types cellulaires et une cellule donnée produit plusieurs cytokines différentes de la cellule cible : un même facteur est responsable d’activités biologiques variées sur des cellules différentes : pléiotropie et une activité biologique donnée peut résulter de l’effet de molécules différentes : redondance Réseau des cytokines COMPARAISONS ENTRE CYTOKINES ET HORMONES ___________________________________________________________________________________________________ Sources Cibles Activité Mode d’action ___________________________________________________________________________________________________ Hormones sécrétées principalement spécificité vis à vis d’une essentiellement endocrine par un seul type de cellule cellule cible principale unique produites par plusieurs cellules hématopoïétiques large spectre autocrine types cellulaires et nombreuses autres et redondance juxtacrine spécialisée et localisée Cytokines paracrine endocrine Les récepteurs des cytokines • Les cytokines agissent sur leurs cellules-cibles par un mécanisme analogue à celui des hormones peptidiques : - Fixation sur un récepteur membranaire - Mise en action de seconds messagers intracellulaires - Induction d’une séquence d’évènements biochimiques aboutissant à l’effet spécifique de la cytokine • Un grand nombre de récepteurs sont composés de deux ou trois chaînes a, b et g dont l’association forme le récepteur de haute affinité capable de transmettre le signal (ex : récepteur pour l’IL-6) • La démonstration de récepteurs composés de plusieurs sous-unités, dont certaines sont communes à plusieurs récepteurs, mous permet de mieux comprendre la redondance des activités biologiques de certaines cytokines Composition multimérique des récepteurs des cytokines Les cellules expriment le plus souvent un récepteur de faible affinité qui ne transmet pas le signal (mis à part les récepteurs des facteur de croissance avec activité tyrosine kinase intrinsèque) La plupart des récepteurs des cytokines sont composés de 2 ou 3 chaînes distinctes a : qui assure la spécificité vis à vis du ligand b et/ou g : qui ne reconnaissent pas la cytokine, mais s’associent pour former le récepteur de haute affinité et transmettre le signal Redondance structurale et fonctionnelle des récepteurs des cytokines Redondance : une même action biologique peut être due à plusieurs cytokines différentes : partage d’une chaîne commune entre différents récepteurs IL-3 GM-CSF IL-5 utilisent la même chaîne b qui s’associe à la chaîne a spécifique pour former le récepteur à forte affinité et transmettre le signal Gp130 chaîne b du récepteur de l’IL-6, commune à CNTF, LIF, OMS et IL-11 IL-2 IL-4 IL-7 1L-9 IL-15 chaîne a spécifique et chaîne g commune Récepteurs des cytokines : classification Récepteurs des hématopoïètines (type 1) Récepteurs des IFN (type II) Récepteurs du TNF (type III) Récepteurs apparentés à la famille des Ig Récepteurs des chimiokines Autres Le système immunitaire Immunité naturelle : - défense contre les pathogènes Immunité adaptative : - spécificité antigéniques - mémoire différenciation Ag-spécifique de lymphocytes en cellules effectrices Th1 et Th2 avec un pattern de production cytokinique différente, orientées par les cytokines produites par les cellules de l’immunité innée, activées par les pathogènes Aucun élément prédétermine l’orientation du Th0 vers une famille de lymphocytes, ce sont le contexte de la stimulation, l’Ag, l’environnement et les cytokines sécrétées qui déterminent la différenciation ly, système plastique Lymphocyte T CD4 naïf Th0 : tout est possible !! Lymphocytes T CD4 « polarisé », sécrétant différents profils cytokiniques IFNg, TNFa IL-4, IL-13 IL-17 TGFb Th1 Th2 Th17 T régulateurs (difficiles à définir…) La polarisation dépend des circonstances de rencontre avec l’Ag et de la manière dans laquelle l’Ag est présenté par la CPAg Mosmann et Coffman (1987) -Th1 -activation macrophagique et immunité médiée par les cellules -hypersensibilité retardée -production d’IFNg (activation macrophages) →→ clearance de pathogènes intracellulaires -Th2 -activation cellules B (commutation de classe) et réponse humorale -hypersensibilité immédiate -production d’IL-4 et IL-5 et IL-13: switch pour IgG1 et IgE et recrutement éosinophiles -Chaque type de cellules CD4+ potentialise son développement en inhibant celui de l’autre, par la sécrétion de cytokines -Rares dans le répertoire T normal, nécessitent la différentiation déclenchée par l’Ag et l’expansion clonale de cellules « naïves » -Th2: IL-4 -Th1 : IFNg Th1 Naive T cell Th1 -Défense contre les germes intracellulaires (granulome) -Excès maladies auto-immunes -Défaut infections -Polarisés par Il-12 (monocytes/macrophages) et IFNg par NK -IFN et IL-12 active STAT1 avec induction du facteur de transcription T-bet -T-bet up-régule l’expression de la chaine inductible du IL-12Rb2 avec signaling IL-12 par STAT-4 - Activation du IL-12R potentialise la production d’IFNg et induit l’expression du IL-18Ra, en conférant la capacité de répondre à IL18 par les Th1 matures Th2 Naive T cell Th2 -Défense contre les parasites intestinaux -Excès : atopie, allergie, asthme -Différenciation initiée par TCR et IL-4R, via STAT6 -Up-regulation de GATA3→expression du cluster des gènes Th2 (Il-4, Il-5 et Il-6) et suppression de facteurs critiques pour Th1 (STAT4 et IL-12b2R) → boucle IL-4 Th1 = maladies autoimmunes Résultat paradoxal : SEP/arthrite au collagène : pas que les Th1 ! Immunisation par peptide de la myéline /collagène Souris p35/- Souris IFNg-/- Souris p40/- malade maladie aggravée pas malade Les deux sous-unités de l’IL-12 ne jouent pas le même rôle IFNg n’est pas le seul responsable de la maladie IL-12 dimère p40/p35 Puissant inducteur de Th1 L’IL-12 et l’IL-23 (et leurs récepteurs) partagent une sous-unité! p19 p35 p40 p40 IL-12 IL-23 Rb2 Ly Th1 Rb1 IFNg Rb1 Ly Th17 CPA IL-23R IL-17 Ly T Résultat paradoxal : SEP/arthrite au collagène : pas que les Th1 ! Immunisation par peptide de la myéline /collagène Souris p35/- Souris IFNg-/Souris p40/- malade maladie aggravée pas malade IL-17 IL-17+++ Pas IL-17 IL-23 dimère p40/p19 IL-12 dimère p40/p35 IL-17 (1995) - IL-17 produite par Th17, CD8, TCRgd, NK - 6 isoformes -Récepteurs dimériques ubiquitaires -Cytokines proinflammatoires -Cytokines (Il-6, TNF) -Chémokines (MCP-1, MIP-2) PMN -Métalloprotéases -Maturation, chemiotactisme des PMN -Co-stimulation Ly t, maturation DC Famille de l’IL17 -Cross-talk entre l’immunité naturelle et acquise -6 membres : IL17A-F, 3 produits par les T et avec activité pro-inflammatoire IL-17E=IL25 -Homologie IL17A et F 50%, synthéniques, les autres sur d’autres gènes -Très conservée dans les espèces et apparue très précocement dans l’évolution des vertébrés (expression de l’IL17 régulée par le TGFb et les membres de la famille de l’IL1, composants primitif de l’immunité innée : hypothèse que l’IL17 a évoluée comme lien entre l’immunité innée et adaptative (après Th1 et probablement avant Th2) Cristallographie IL-17F: 4 résidus cystéine conservés , Structure similaire à TGFb et NGF (6). a) Monomère IL-17F. b) Homodimère. c et d) Vue de surface avec le site potentiel de liaison avec le ligand Exprimées principalement Par les Ly T différenciés en TH17 IL-17A et IL-17F -Il-17A cytokine principale produite par les Th17, action proinflammatoire -Recrutement des neutrophiles dans le sites inflammatoires -IL-17A et IL-17F 50-60% homologie, coexprimées et secrétées comme homodimères et - heterodimères : IL-17F/F, IL-17F/A et IL-17A/A (le plus puissant pour le recrutement des neutrophiles) -Signalling pathway commun via Act1 et TRAF6, mais actions biologiques différentes dans les modèles expérimentaux IL-17B, IL-17C, IL-17E (IL25) Expression plus large Récepteurs IL-17 -5 membres avec peu d’homologie, nouvelle famille, partie amino-terminale extracellulaire et importante partie IC différente d’autres familles de récepteurs aux cytokines, qui ne semble cependant pas avoir des domaines catalytiques -Récepteurs solubles libérés -IL-17RA lie IL-17A et F, expression ubiquitaire, souris déficiente pour le gène Il17ra ont un déficit profond dans la défense aux pathogènes - Exprimé comme multimère, après liaison avec le ligand, dissociation avec le domaine IC : activation MAP? NF-KB? Th17 Découverte de la famille des cytokines IL17 Nouvelles cytokines de la famille IL12 Nouvelles activités de cytokines pléiotropes TGFb et IL-6 Evolution probable de l’immunité adaptative pour augmenter les capacités de clairance des pathogènes extracellulaires, champignons et parasites helminthes non couvertes par les Th1 et Th2 IL-17 IL25 (IL17E) →→ Th2 Autres membres de la famille IL-17 sont produits par d’autres cellules : CD8, Tgd, NK, granulocytes Th17 défense pathogènes maladies auto-immmunes (ex Th1?) Th17 Cytokines inflammatoires participant à la génération des Th17 : TGFb IL-6 IL-21 IL-23 IL-1b Cytokines secrétées par les Th17: IL-17A-F TNF-a IL-22 (psoriasis!) IL-21 (importante pour activer les B!) IL-6 GM-CSF Qui jouent un rôle dans l’inflammation, l’auto-immunité et la réponse contre les pathogènes extracellulaires, La population des Th17 n’est pas homogène, bien que la population produit collectivement les cytokines IL-17 que la caractérise, au niveau individuel les cytokines produites dépendent du contexte et du microenvironnement cytokinique → → Sous-populations différentes avec différenciation commune contrôlée par le facteur de transcription RORgt. Deux modèles alternatifs pour la différenciation des Th17 1) Précurseur CD4 qui se différencie en populations productrices d’IFNg et IL-17 en fonction de la disponibilité de IL-12 ou IL-23 2) Deux précurseur distincts, pathway Th1 indépendant Th17 dérivent d’un précurseur différent de Th1 et Th2, qui sont antagonistes D’autres études montrent que IL-23 n’est pas indispensable à la différenciation Th17, plutôt IL6 et TGFb TGFb + IL-6 → Th17 IFNg → Th1 IL-4 → Th2 Chez la souris : IL-6 et TGFb : induction Th17 IL-21 : stabilisation IL-23 : amplification Inhibition des Th17 - IL-4, IL-13 - IFN-g - IL-2 - IL-25 - IL-27 IFNg IL-12 Th1 IFNg Clearance des pathogènes intracellulaires IL-4 CD4+ IL-4 Clearance des pathogènes extracellulaires Th2 IL-17 IL17F IL21 IL22 IL23 Th17 Clearance des pathogènes échappés Induction inflammation tissulaire (maladies auto-immunes) Th-17 et maladies auto-immunes P. Miossec P. Miossec IL-23, IL-17 dans le sérum et synovial de PR >> arthrose Rôle pronostique? Synergie IL-1, TNF, IL-17 dans la PR TNF, IL-1, IL-6, IL-23 : induction de Th17 Récepteurs à l’IL-17 exprimés par synoviocytes IL-17 : induit l’expression de TNF, IL-1 et IL-6, de chémokines (CCL20) par les synoviocytes mêmes Synergie TNF, IL-1, IL-17 pour l’inflammation, la synthèse d’IL-6 et la destruction ostéoarticulaire : TNF et IL-17 voies redondantes? IL-17 et SEP Augmentation IL-17 dans LCR et sérum (Poussées >> rémission) ARNm de l’IL-17 augmenté dans les lésions cérébrales IL-17 et maladie de Crohn Augmentation IL-23 et IL-17 Association au polymorphisme génétique de l’IL-23 ! Modèles murins IL-12 et IL-17 ont des actions différentes dans un modèle de maladie de Crohn Anti IL-12 action systémique (poids, cytokines sériques) Anti IL-23 action anti-inflammatoire locale (histologie intestinale, cytokines) Th17 et défenses anti-infectieuses Protection contre bactéries extracellulaires et champignons (Candida) Infection à Klebsellia Pneumonia si inhibition IL-23/IL-17 Rôle de l’IL-23 dans la défense anti-Citrobacter Dans BK vaccination induction Th17, mais vite remplacés par les Th1, Th17 peu important, peut être pour surveillance Thérapeutique anti-Th17 Indirecte : -TNFa : résultats discordants chez la souris -IL-1 -IL-6R résultats encourageants dans modèle de colite chez la souris (action anti Th17) Directe : p40 (Th1 et Th17) -Dans SEP : déception! -Dans Crohn : premier résultats en 2004 encourageants, puis plus modérés -Dans psoriasis : espoir!
