Évaluation de la Sécurité des Médicaments en

Évaluation de la Sécurité des Médicaments en
Développement
I. Introduction
Médicament : Produit présenté comme possédant des propriétés curatives ou préventives à
l’égard des maladies humaines ou animales
Bénéfices : Propriétés thérapeutiques
Risques : Effets Indésirables / Toxicité
Emploi d’un Médicament en fonction d’un Ratio Bénéfice / Risque
Le Médicament n’est pas un Produit Anodin
A. Évaluation de ce Ration Bénéfices / Risques
Critères de Qualité
Sécurité
Efficacité
B. Autorisation d’emploi du médicament
Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)
Agences Réglementaires : ANSM ; FDA ; EMA ; …
Système Évaluation + Autorisation  Indispensable
Car Malheureusement…
Exemple d’Accidents :
Thalidomide : Phocomélie / Amélie
Diéthylstilbestrol : Cancers Gynécologiques (Distilben)
Dexfenfluramine : Hypertension Pulmonaire
Benfluorex : Atteintes Cardiovasculaires (Médiator)
Terfenadine : Troubles du Rythme Cardiaque
Astémizole : Troubles du Rythme Cardiaque
Dossier d’AMM
Résultats des Études : Analytiques
Pharmacologiques
Toxicologiques
Cliniques
Antihistaminiques H1

Études Toxicologiques
Pour les Médicaments en Développement :
Identifier les effets Toxiques (Danger)
Définir la sécurité d’emploi (Risque)
Risque = Danger x Exposition
Le but n’est pas de montrer qu’un composé est sans danger
→ C’est évaluer la marge de manœuvre
II. Définition de la Sécurité d’emploi du
Médicament en Développement
Exposer des animaux (petits groupes à fortes doses) pour évaluer un risque chez l’homme
(grands groupe à faibles doses)
 Etudes non Cliniques visant à définir le Danger du Médicament en
Développement
Toxicologie
Pharmacologie de Sécurité (mesure des effets indésirables)
 Analyse du Risque d’emploi du Médicament en Développement
Appréhender les risques pour l’être humain après exposition
→ Définir les Limites de l’Innocuité
 Analyse du Risque d’emploi
Éléments de Base
Observations des animaux
Qualité des Effets observés (Organes, réversibilité, …)
Dose sans effets (NOAEL) [Seuil de Toxicité]
Gestion du risque possible (Biomarqueurs, …)
Extrapolation des résultats à l’Homme
Place du Mécanisme d’action Toxique
Observations non transposables à l’homme
Ex : Peroxysome Proliferator Activated Receptor (PPAR)
Toxicités non-prévisibles par les études non-cliniques
Ex : Hépatites immuno-allergiques
 Cadre Réglementaire très Stricte
Définition de lignes directrices (pas de protocoles standards)
ICH (International Conference on Harmonization)
OCDE (Organisation pour la Coopération et le Développement Économique)

Mise en Place de tests Fiables et Reproductibles
Démarche Scientifique, économique et éthique
Règle des 3 R : Replace (essayer de remplacer un maximum les animaux par de l’in vitro)
Reduce
Refine
 Limites
Facteurs de Variabilité Animaliers
Espèce/Souche, âge, poids, pathologiques spontanées …
Différence inter-espèces de sensibilité aux Xénobiotiques
Facteurs liés aux conditions d’expérimentation
Voie d’administration, stabulation, Stress, …
Extrapolation des Doses entre Animaux et Hommes
III. Place des Études non-Cliniques évaluant la
sécurité d’emploi du médicament en Dvlpmt
Objectif de ces études
Protéger les Personnes exposées au Médicament
1- Avant l’AMM (Phase de Développement)
Protéger les Personnes participant aux essais cliniques
2- Après l’AMM (Phase de Commercialisation)
Protéger les Patients
Approche Générale
Pendant la Phase préclinique
Embryotoxicité/Tératogenèse (si femmes fertiles en phase I)
Génotoxicité
Pharmacologie de sécurité
Tolérance locale et Phototoxicité
Toxicité après administration unique
Toxicité après Administration répétées (1mois)
Toxicocinétique
Pendant la Phase I
Embryotoxicité/Tératogenèse
Immunotoxicité
Pharmacologie de sécurité (suite)
Toxicité après administrations répétées (suite)
Toxicité sur la Fertilité

Pendant la Phase II
Carcinogénicité
Toxicité après Administrations répétées (suite)
Phase III
Toxicité sur la péri- et post-natalité
IV. Toxicocinétique
Étude évaluant le devenir du médicament en développement et de ses métabolites dans
l’organisme des animaux exposés à des doses dites « toxiques ».
Eléments essentiels d’une bonne évaluation toxicologique
Description de :
 Niveau de l’exposition systémique
 Ampleur de la distribution systémique
 Durée de l’exposition systémique
 Fonction de l’administration : Durée / Dose
Dosages de la molécule et de ses métabolites dans les liquides biologiques (sang, urine, lait,
morceau de foie, …)
- Détermination des phases ADME
Absorption
Distribution
Métabolisme +++
Excrétion
Impact sur les Études de toxicologie
Toxicité par administration unique
Choix de la formulation
Toxicité par administration répétée
Intervalles entre les doses pour les administrations répétées
Toxicité de la Reproduction
Passage Placentaire
Sécrétion dans le lait
Génotoxicité
Démonstration de l’exposition des organes cibles

V. Toxicité Après Administration Unique
Études qualitatives et quantitatives des phénomènes toxiques (fonctionnelles et/ou
lésionnelles) après administration unique de la molécule à l’étude
Buts
Dose maximale sans effet toxique, dose maximale tolérée, …
Nature des effets toxiques : organes atteints, réversibilité, …
Délai d’Apparition
Relation Dose / Effet
Choix des doses pour les essais ultérieurs
 Extrapoler pour prévoir une intoxication aiguë chez l’homme
VI. Toxicité après Administrations Répétées
Études qualitatives et quantitatives des phénomènes toxiques (fonctionnelles et/ou
lésionnelles) après administrations répétées de la molécule à l’étude.
Buts
Effets toxiques après exposition répétée de durée limitée
Délai d’apparition
Réversibilité ?
Organes cibles
Déterminer un niveau sans effet toxique (NOAEL)
Relation Dose/Effet
Choix des doses pour les essais cliniques
Durée de traitement chez l’animal fonction de la durée de traitement chez l’homme
Pour la préparation des essais cliniques
Durée des essais Durée des essais non-cliniques
Cliniques Prévue Rongeurs Non-Rongeurs
Dose Unique 2 – 4 Semaines 2 Semaines
< 2 Semaines 2 – 4 Semaines 2 Semaines
… … …
> 6 mois 6 mois 9mois
Pour Obtenir l’AMM, les différences de durée entre Humain/Animaux sont encore plus
élevées. Une indication de 3mois+ implique 6mois chez les rongeurs et 9mois chez les N-R.