Évaluation de la Sécurité des Médicaments en
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Évaluation de la Sécurité des Médicaments en Développement I. Introduction Médicament : Produit présenté comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales Bénéfices : Propriétés thérapeutiques Risques : Effets Indésirables / Toxicité Emploi d’un Médicament en fonction d’un Ratio Bénéfice / Risque Le Médicament n’est pas un Produit Anodin A. Évaluation de ce Ration Bénéfices / Risques Critères de Qualité Sécurité Efficacité B. Autorisation d’emploi du médicament Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) Agences Réglementaires : ANSM ; FDA ; EMA ; … Système Évaluation + Autorisation Indispensable Car Malheureusement… Exemple d’Accidents : Thalidomide : Diéthylstilbestrol : Dexfenfluramine : Benfluorex : Terfenadine : Astémizole : Phocomélie / Amélie Cancers Gynécologiques (Distilben) Hypertension Pulmonaire Atteintes Cardiovasculaires (Médiator) Troubles du Rythme Cardiaque Antihistaminiques H1 Troubles du Rythme Cardiaque Dossier d’AMM Résultats des Études : Analytiques Pharmacologiques Toxicologiques Cliniques Études Toxicologiques Pour les Médicaments en Développement : Identifier les effets Toxiques (Danger) Définir la sécurité d’emploi (Risque) Risque = Danger x Exposition Le but n’est pas de montrer qu’un composé est sans danger → C’est évaluer la marge de manœuvre II. Définition de la Sécurité Médicament en Développement d’emploi du Exposer des animaux (petits groupes à fortes doses) pour évaluer un risque chez l’homme (grands groupe à faibles doses) Etudes non Cliniques visant à définir le Danger du Médicament en Développement Toxicologie Pharmacologie de Sécurité (mesure des effets indésirables) Analyse du Risque d’emploi du Médicament en Développement Appréhender les risques pour l’être humain après exposition → Définir les Limites de l’Innocuité Analyse du Risque d’emploi Éléments de Base Observations des animaux Qualité des Effets observés (Organes, réversibilité, …) Dose sans effets (NOAEL) [Seuil de Toxicité] Gestion du risque possible (Biomarqueurs, …) Extrapolation des résultats à l’Homme Place du Mécanisme d’action Toxique Observations non transposables à l’homme Ex : Peroxysome Proliferator Activated Receptor (PPAR) Toxicités non-prévisibles par les études non-cliniques Ex : Hépatites immuno-allergiques Cadre Réglementaire très Stricte Définition de lignes directrices (pas de protocoles standards) ICH (International Conference on Harmonization) OCDE (Organisation pour la Coopération et le Développement Économique ) Mise en Place de tests Fiables et Reproductibles Démarche Scientifique, économique et éthique Règle des 3 R : Replace (essayer de remplacer un maximum les animaux par de l’in vitro) Reduce Refine Limites Facteurs de Variabilité Animaliers Espèce/Souche, âge, poids, pathologiques spontanées … Différence inter-espèces de sensibilité aux Xénobiotiques Facteurs liés aux conditions d’expérimentation Voie d’administration, stabulation, Stress, … Extrapolation des Doses entre Animaux et Hommes III. Place des Études non-Cliniques évaluant la sécurité d’emploi du médicament en Dvlpmt Objectif de ces études Protéger les Personnes exposées au Médicament 1- Avant l’AMM (Phase de Développement) Protéger les Personnes participant aux essais cliniques 2- Après l’AMM (Phase de Commercialisation) Protéger les Patients Approche Générale Pendant la Phase préclinique Embryotoxicité/Tératogenèse (si femmes fertiles en phase I) Génotoxicité Pharmacologie de sécurité Tolérance locale et Phototoxicité Toxicité après administration unique Toxicité après Administration répétées (1mois) Toxicocinétique Pendant la Phase I Embryotoxicité/Tératogenèse Immunotoxicité Pharmacologie de sécurité (suite) Toxicité après administrations répétées (suite) Toxicité sur la Fertilité Pendant la Phase II Carcinogénicité Toxicité après Administrations répétées (suite) Phase III Toxicité sur la péri- et post-natalité IV. Toxicocinétique Étude évaluant le devenir du médicament en développement et de ses métabolites dans l’organisme des animaux exposés à des doses dites « toxiques ». Eléments essentiels d’une bonne évaluation toxicologique Description de : Niveau de l’exposition systémique Ampleur de la distribution systémique Durée de l’exposition systémique Fonction de l’administration : Durée / Dose Dosages de la molécule et de ses métabolites dans les liquides biologiques (sang, urine, lait, morceau de foie, …) - Détermination des phases ADME Absorption Distribution Métabolisme +++ Excrétion Impact sur les Études de toxicologie Toxicité par administration unique Choix de la formulation Toxicité par administration répétée Intervalles entre les doses pour les administrations répétées Toxicité de la Reproduction Passage Placentaire Sécrétion dans le lait Génotoxicité Démonstration de l’exposition des organes cibles V. Toxicité Après Administration Unique Études qualitatives et quantitatives des phénomènes toxiques (fonctionnelles et/ou lésionnelles) après administration unique de la molécule à l’étude Buts Dose maximale sans effet toxique, dose maximale tolérée, … Nature des effets toxiques : organes atteints, réversibilité, … Délai d’Apparition Relation Dose / Effet Choix des doses pour les essais ultérieurs Extrapoler pour prévoir une intoxication aiguë chez l’homme VI. Toxicité après Administrations Répétées Études qualitatives et quantitatives des phénomènes toxiques (fonctionnelles et/ou lésionnelles) après administrations répétées de la molécule à l’étude. Buts Effets toxiques après exposition répétée de durée limitée Délai d’apparition Réversibilité ? Organes cibles Déterminer un niveau sans effet toxique (NOAEL) Relation Dose/Effet Choix des doses pour les essais cliniques Durée de traitement chez l’animal fonction de la durée de traitement chez l’homme Pour la préparation des essais cliniques Durée des essais Cliniques Prévue Durée des essais non-cliniques Rongeurs Non-Rongeurs Dose Unique < 2 Semaines … > 6 mois 2 – 4 Semaines 2 – 4 Semaines … 6 mois 2 Semaines 2 Semaines … 9mois Pour Obtenir l’AMM, les différences de durée entre Humain/Animaux sont encore plus élevées. Une indication de 3mois+ implique 6mois chez les rongeurs et 9mois chez les N-R. VII. Toxicité sur les Fonctions de la Reproduction Accident de la Thalidomide et du Diéthylstilbestrol (Distilben) Nécessité de développer des modèles animaux pertinents permettant d’étudier la toxicité sur les fonctions de la reproduction Mesurer l’impact de la molécule étudiée sur : Comportement à l’accouplement Maintien ou perte des fœtus Apparition d’anomalies fœtales Altération de la périnatalité Atteintes tardives de la descendance NB : Conséquence de la thalidomide et du diéthylstillbestrol Etapes de la reproduction des mammifères Segment 1 Fertilité Gamétogenèse Accouplement Fécondation Nidation / Implantation Segment 2 Effets Tératogènes Embryogenèse Foetogenèse Segment 3 Effets péri- et Post-nataux Parturition Lactation Croissance de la descendance VIII. Études de Génotoxicité Étude des modifications permanentes des caractères héréditaires par changement dans le nombre ou la qualité des gènes Exigé pour toute nouvelle substance ! Base d’autres anomalies Mutations de cellules somatiques Risque de Cancer Mutations de cellules Germinales Risques d’Anomalies congénitales Types d’effets génotoxiques Mutations Géniques Modifications de la séquence d’ADN d’un Gène Mutations Chromosomiques (effet Clastogène) Modifications de la structure des chromosomes, apparition de micronoyau(x) Mutations génomiques (effet aneugène) Modification du nombre de chromosomes (polyploïdie, aneuploïdie) Batterie de 3 TESTS Test de mutation génique sur procaryote, bactérie (in vitro) Ex : Test d’Ames Salmonella typhimurium (normalement déficiente en histidine) Eschérichia Coli (déficiente en tryptophane) → Les mutées perdent généralement leur dépendance Test de dommage Chromosomique ou de mutation génique sur eucaryotes (in vitro) Ex : Aberrations Chromosomiques, Mutations géniques, micronoyaux, … Test de dommage Chromosomique (in vivo) Ex : Aberrations Chromosomiques, micronoyaux, … IX. Études de Carcinogénicité Identifier le potentiel cancérigène d’une substance chez l’animal Etudes longues, non systématiques, puisque les animaux sont traité quotidiennement toute leur vie (coûte cher). Cela nécessite donc beaucoup d’animaux (effectif). Études nécessaires si : Structure chimique proche de cancérigènes connus Effets suspects en toxicité chroniques Produit génotoxique Accumulation tissulaire du principe actif ou de métabolites Conditions d’administration humaine (> 6 mois ou répétée) Etudes non nécessaires si : Traitements courts et rares (anesthésiques, …) Pathologies graves sans alternatives thérapeutiques Faible espérance de vie des patients ( < 2-3 ans) Cancérogenèse : processus complexe Emploi de 2 tests pour mettre en évidence le pouvoir cancérogène 1 étude de cancérogenèse in vivo à long terme chez le rongeur Et 1 étude de cancérogenèse in vivo à court-moyen terme sur un modèle de rongeurs (transgénique ou autre) Ou 1 étude de cancérogenèse in vivo à long terme chez une autre espèce de rongeur X. Pharmacologie de Sécurité Terfénadine (antihistaminiques H1) Torsades de pointe (millions de prescriptions) Allongement de l’intervalle QT à l’EGC Effets non mis en évidence par les études de toxicologie Nécessité de mettre en place des tests in vivo et in vitro pertinents et fiables Études évaluant les effets pharmacodynamiques indésirables potentiels d’une substance sur les fonctions physiologiques en relation avec une exposition dans la marge thérapeutique voire supra-thérapeutique Toxicologie Effet toxique après exposition à forte dose Pharmacologie de sécurité Effets pharmacologiques indésirables à dose thérapeutiques voire supra-thérapeutiques Effets rares en clinique : phase III et post-AMM Batterie Principale de TESTS Tests in vitro et in vivo permettant d’explorer les fonctions suivantes : SNC Activité Motrice, comportement animal, régulation thermique, … Système Respiratoire Fréquence respiratoire, fonct° respi (vol. courant, saturation de l’hémoglobine, …) Système Cardio-Vasc Pression sanguine, fréquence cardiaque, ECG, mesure de l’intervalle QT Ex : Étude de télémétrie in vivo chez l’animal Études de patch clamp in vitro sur cellules transfectées exprimant hERG Évaluation d’organes et de fonctions supplémentaires Si justifié par les effets pharmacodynamiques du médicament en développement Système urinaire et rénale Volume urinaire, pH, électrolytes, protéines, cytologie et bioch sanguine (urée, créatinine, …) Système Nerveux Autonome Réponse cardiaque Système gastro-intestinal Sécrétions gastriques et biliaires Temps de transit et contractions intestinales pH gastrique Autres Organes et Fonctions Pharmacodépendance Fonctions musculo-squelettiques, endocrines, … XI. Tolérance Locale Évaluation du potentiel irritant (réversible), corrosif (irréversible) ou sensibilisant de substances après administration locale peau, œil, muqueuses, …) Produits Concernés Médicaments à Action Locale (topiques) Peau : Crèmes, pommades, lotions, … Œil : collyres, Pommades ophtalmiques, … Muqueuses : suppositoires, … Indispensable pour les essais cliniques (à faire avant) Protection des personnes volontaires participant aux essais Protection du personnel médical encadrant les volontaires Manipulation du médicament en développement XII. Évaluation de la Photosécurité Évaluation de la Toxicité locale après exposition à la lumière Phototoxicité et Photo-allergie Si validation de 3 Critères pour la molécule en Développement Absorbance dans l’UV-visible 290-700nm Production d’espèces réactives après absorption de lumière (UV/visible) Distribution dans des tissus exposés à la lumière Essais in vitro et in vivo Indispensable pour les essais cliniques Si pas d’informations : nécessité de protections solaires XIII. Évaluation de l’immunotoxicité Évaluation des phénomènes d’immunosuppression Exclusion de l’hypersensibilité et de l’auto-immunité induite par le composé Évaluation de l’effet immunosuppresseur Anomalies hématologiques (neutropénie, lymphopénie) Anomalies des organes du système immunitaire Thymus, rate, nœuds lymphatiques, moelle osseuse Anomalies des immunoglobulines sériques Hypo-immunoglobulinémie Augmentation de l’incidence des infections et des tumeurs
