Avant d`être considéré « Médicament - ceil@univ

LA VIE D’UN
MEDICAMENT
N.LOUMI
Avant d’être considéré « Médicament » et obtenir l’Autorisation
de Mise sur le Marché (A.M.M), un produit subit
Deux grandes étapes d’études :

Études pré cliniques.

Études clinique.
LES ETAPES PRE CLINIQUES

Ensemble des étapes avant la
première administration à l’Homme.
Études pré cliniques

Découverte d’un médicament

Études pharmacologiques

Études pharmacocinétiques

Études toxicologiques.






Toxicité aigue
Toxicité réitérée
Toxicologie chronique
Toxicologie de la fonction de reproduction
Études de mutagenèse
Études de cancérogenèse
Découverte d’une nouvelle
molécule active

Hasard

Screening systématique de molécules

Synthèse chimique

Recherche dirigée à partir d’un
médicament, ou d’une substance
naturelle.
Études Pharmacologiques


Objectif :
la
étudier de façon approfondie
ou les activités du produit.
Méthode :
sur
études sur l’animal entier et
des organes isolés.
Permettent de connaître les caractéristiques
de
l’effet
principal
et
des
effets
indésirables éventuels et de positionner le
produit en comparaison à ceux déjà
existants.
Études Pharmacocinétiques

Ces études permettent de préciser
les modalités de : de résorption, de
distribution, de métabolisation et
d’élimination du médicament en
déterminant
les
différents
paramètres pharmacocinétiques.
Toxicité aigue et chronique
But de définir:



La dose létale 50 (DL50)
L’index thérapeutique (DL50 / DE50)
Les organes de toxicité prédictible
Toxicité aigue









Objectif :
Détermination de la Dose Létale 50 (DL50):Dose capable de tuer
50% des animaux d’expérimentation.
Méthode :
03 doses uniques (30 animaux)
10 animaux par dose
Observation d’au moins 14 jours.
Alternatives à la DL50 :
Technique des approches successives,une dose unique empirique
(faible 5mg/Kg, forte 500mg/Kg) (rongeurs)
L’extrapolation à l’Homme reste aléatoire
Toxicité subaiguë


Objectif : Obtenir des renseignements sur
l’aptitude du produit à s’accumuler dans les
tissus.
Méthode : Dose : 03 doses et 1 témoin (30 et 10
témoins)






Supérieure à la dose efficace
Faible sans effet toxique
Forte sans létalité
Durée : 28 ou 90 jours
Surveillance clinique, biologique, autopsie,
Animal : Rongeurs
primates
Toxicité chronique ou à long terme




Objectif : exposition répétée
Durée : 06 mois (UE) 12 mois (USA).
Faibles doses.
Toxicités masquées (décès précoces).
Extrapolation à l’homme
L’absence d’effet toxique ne garantit par la sécurité
chez l’homme.

NB : en général il n’existe pas de corrélation entre toxicité aigue et
chronique.
Pouvoir tératogène
Se font sur au moins trois espèces animales :

Fertilité sur une ou plusieurs génération.
Tératogènese et embryotoxicité.

Toxicité péri et néo natale.

Répercussion sur le développement.

Le placenta humain étant très différent du
placenta animal. Il est toujours difficile
d’extrapoler les résultats de l’animal à l’Homme.
Pouvoir cancérigène et mutagène
But :
Détecter un éventuel potentiel cancérigène du
médicament.
Cancérogenèse
Mutagenèse - Geno toxicité
Durée : 2 ans et plus.
Mutation ponctuelle.
Dose Maximal Tolérée.
Aberration chromosomique
culture de lymphocytes
humains.
Animal : 50 animaux / 3
doses.
Altération du DNA.
A l’issue de l’ensemble de ces études
pré cliniques, au cas où le produit
semble intéressant et non toxique,
que sera décidé le passage aux
essais cliniques chez l’Homme.
LES ETAPES CLINIQUES
Ensemble des étapes d’étude du médicament chez l’Homme
Essais cliniques

Quatre phases

03 phases avant la commercialisation : I – II – III.

01 après la commercialisation : IV.
Phase I



Première administration à l’Homme.
Se pratique chez le volontaire sain (sexe masculin).
Buts :






Détermination de la dose minimale active
Détermination des paramètres pharmacocinétiques.
Détermination de l’acceptabilité du futur médicament .
Nombre de sujets 100 à 200 personnes
Durée des essais 18 mois.
Collection d’informations sur le premier contact de l’Homme avec
la substance étudiée. Elle n’a pas pour but d’affirmer l’effet
thérapeutique du produit.
Phase II

Se pratique chez le patient souffrant de la Maladie Cible.

But :
• Obtenir l’opinion des médecins sur l’activité thérapeutique du produit.
• Sonder les indications possibles,les effets indésirables, la durée de
l’effet et la posologie optimale.
• Poser les hypothèses de travail pour la phase suivante :

Méthode : ouvert, sans comparaison avec un placebo ou un
médicament de référence.

Nombre de sujets 100 à 500 Patients.

Durée 12-24 mois.
Phase III


Grande phase des essais cliniques (efficacité).
Méthodologie scientifique rigoureuse, randomisée, en
aveugle (simple ou double), contre un placebo ou une
substance de référence.

Objectif : déterminer le profil thérapeutique et le devenir
pharmacocinétique du produit.

Phase décisive de l’Autorisation de Mise sur le Marché
(AMM).

Nombre de sujets 1000 à 3000 Patients.

Durée quelques années.
Phase IV

Commence après commercialisation.

Concerne les études à très grandes échelles.

Objectif :
•
•
•
•
Affiner les indications thérapeutiques.
Établir l’innocuité du médicament
Cibler des populations particulières.
Vérifier l’absence d’interactions médicamenteuses.
COUTS


Identification de la cible+identification des
composés prometteurs+optimisation des
composés prometteurs+essais pré cliniques
=Découverte 335 millions $US
Phase I + phase II + phase III + phase IV
= Développement Clinique 467 millions $ US
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Le produit Pharmaceutique est
devenu médicament
Brevet de Protection du Médicament : 20-30 ans à
partir date obtention du brevet pour la molécule.
Limites des études avant
commercialisation
Essais pré cliniques

Nombre d’animaux testés limité.

Durée d’observation limitée.

Extrapolation à l’homme ?

Certains effets ne se manifestent pas
chez l’animal (troubles psychiques,
allergie..).
ESSAIS CLINIQUES

Nombre de sujets inclus est limité (< 5000).

Durée réduite.

Sujets à risque écartés : Enfant, vieillard, femme
enceinte, Insuffisant Rénal, insuffisant hépatique.


Médicament testé isolément.
Interactions médicamenteuses?
Interaction avec les aliments, Tabac, Alcool?
Déroulement en milieu hospitalier.
Les études pré marketing
Nombre de Patients 2.000
Fréquence de EI
1/500
Lymphome et Azathioprine
Probabilité
0.98
1/1.000
Atteinte cutanée et Practolol
0.86
1/10.000
Choc anaphylactique et Pénicilline
0.18
1/50.000
Aplasie médullaire et Chloramphénicol
0.04
Nombre de patients nécessaire
« règle des 3 »





Pour être sure d’observer un événement
qui survient 1 fois chez 2000 patients
traités :
6 000 patients
9 600 patients
13 000 patients
1 cas
2 cas
3 cas
Dans les essais cliniques le nombre de
sujet inclus ne cesse d’augmenter mais
reste toujours insuffisant pour détecter les
EI.
Conclusion
Les études pré cliniques et cliniques sont
indispensables pour :

Établir la valeur thérapeutique d’un nouveau
médicament.

Éliminer les substances les plus dangereuses.

Détecter les effets indésirables très fréquents.
Les études pré cliniques et cliniques sont
insuffisantes pour définir le profil des effets
indésirables .

MERCI DE VOTRE ATTENTION
A VOUS DE PARLER