26/11/2014 LEBLANC Romane L2 CR : Victor CHABBERT

Génétique – Génétique et maladies polyfactorielles
26/11/2014
LEBLANC Romane L2
CR : Victor CHABBERT
Génétique médicale
Pr Morange
10 pages
Génétique et maladies polyfactorielles
A. Définitions
La thrombose : en grec « thrombos » (caillot : formation dune masse sanguine qui obstrue les vaisseaux chez
un être vivant). Processus pathologique .
Thrombus : masse sanguine organisée qui provoque la thrombose.
Embolie : en grec « embolè » (attaque) : oblitération d'un vaisseau par un fragment de thrombus (embol) →
complication d'un thrombus.
Thrombose veineuse superficielle : formation d'un thrombus au niveau d'une veine superficielle.
Thrombose veineuse profonde (phlébite) : formation d'un thrombus au niveau d'une veine profonde.
Thrombose veineuse : présentation clinique.
Inflammation de la veine et du membre en regard :
–Erythème
–Œdème
–Douleur
–Chaleur
La symptomatologie est le plus souvent asymétrique (d'un seul coté)
Il y a deux complications principales : embolie pulmonaire (peut entraîner le décès) ou syndrome post
phlébitique. Il y a environ 20 000 décès par an en France du à ces complications .
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Plan
A. Définitions
B. Facteurs de risques
I. Triade de Virchow
II. Thrombophilie familiale
C. Nouveaux facteurs de risque de thrombose veineuse

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Embolie pulmonaire Syndrome post phlébitique
Incidence de la TVP (thrombose veineuse profonde) 1-2/1000 par an
Le risque augmente avec l'âge : 1/100/an après 70 ans.
Cette maladie touche plus les femmes que les hommes mais récidive plus souvent chez les hommes. La récidive
est plus importante si le premier épisode est idiopathique. La récidive est de 5 à 7% par an.
C'est une maladie post phlébitique 30% après le premier épisode.
Embolie pulmonaire 20 à 30% et décès 1-2%
La TVP est un problème de santé publique.
33% des décès serait évitables si on avait compris les facteurs de risque en cause.
Système veineux des membres inférieurs :
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B. Facteurs de risques
I. Triade de Virchow
Au milieu du 19ème siècle, Virchow a décrit une triade « la triade de Virchow » il évoque le fait que pour qu'il
y ait une thrombose veineuse il y a 3 caractéristiques essenntielles : hypercoagulabilité, altération de la paroi
vasculaire et stase sanguine
Les facteurs de risque (ce qui favorise la triade de Virchow).
On distingue des facteurs de risques liés :
–au patient
–extérieurs au patient
–mixtes
•Pour l'hypercoagulabilité les facteurs de risques sont : Grossesse (modification de l'hémostase), cancer,
estrogènes
•Altération de la paroi vasculaire, les facteurs de risques sont : âge et antécédents de thrombose veineuse
•Stase sanguine, les facteurs de risques sont : Age, antécédent de thrombose veineuse (TV), chirurgie,
grossesse, attelles, immobilisation, voyage prolongé
Les facteurs de risques peuvent être environnementaux ou génétiques.
Les facteurs de risque environnementaux
Ils sont responsables de :
–La différence de prévalence entre les populations
–L’augmentation de l’incidence dans les pays industrialisés
–Le changement de fréquence de la maladie chez les migrants
Il est probable que dans des circonstances environnementales idéales, la TV serait une maladie rare.
Les facteurs de risques génétiques :
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Le paradoxe apparent est que les facteurs de risque génétiques jouent un rôle dans la susceptibilité à la TV.
Ce rôle est attesté par le résultat d'études familiales et l'identification de mutations et de polymorphismes
génétiques qui influencent le risque. Ce paradoxe apparent peut être expliqué par le fait qu'en général les
variants génétiques ne jouent pas un rôle étiologique principal mais sont plutôt des modificateurs de réponses
Les maladies monogéniques sont rares, les maladies multifactorielles sont beaucoup plus fréquente
•Pour l'hypercoagulabilité : Thrombophilie familiale, Anomalies acquise
Cascade de coagulation pas à connaître, déjà vu dans les tissus sanguins.
Le système de coagulation est inhibé par le système protéine C/Protéine S et la thrombine, ils empêchent le
caillot sanguin de trop se développer donc empêche l’apparition du thrombus
Thrombophilie
•1965 – Egeberg : Déficit Antithrombine (10-15%)
•1981 – Griffin : Déficit protéine C (10-15%)
•1984 – Comp : Déficit en protéine S (10-15%)
•1993 – Dahlbach : Résistance à la PC activée (20%)
•1994 – Bertina : Facteur V Leiden (20%)
•1996 – Bertina = mutation G20210A gène prothrombine (6%)
Le facteur de risque le plus fréquent est le facteur V Leiden.
C'est une mutation ponctuelle du gène du FV arginine 506 remplacé par une glutamine, site d’inactivation du
FVa par la PCa → retard à la protéolyse du FVa responsable d'une génération accrue de thrombine
La prévalence est de 2 à 6% dans la population générale mais si on prend uniquement les personnes ayant déjà
fait une thrombose la prévalence est de 20 à 40%. Elle est retrouvée principalement dans la population
caucasienne.
Si on est hétérozygote, le risque est 8 fois plus élevé.
Si on est homozygote, le risque est 80 fois plus élevé.
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Résistance à la protéine C activée.
Cette mutation est survenue (on pense) au début en Europe de Nord, elle n'existe quasiment pas en Asie et en
Afrique
Les principaux facteurs de risques génétiques
Anomalie
congénitale
Population générale Population avec ATCD de
thrombose
Risque
thrombotique
(hétérozygote)
AT 0,02% 2% X 50
PC 0,1-0,5% 4-8% X 15
PS <0,01% 2-3% X 5-10?
FV leiden* 5-10% 15-50% X 3-8
Mutation II 2% 6% X 2-3
II. Thrombophilie familiale
Anomalies génétiques isolées ou combinées → terrain propice à la survenue de thrombose veineuse.
Thombose :
–50% des cas : si autres facteurs de risques prédisposants (chirurgie - immobilisation (20%)) (CO -
grossesse - post partum (30%))
–50% des cas : ambulatoire
Les principaux caractères de l'accident thrombotique :
–Avant 45 ans
–caractère familial
–Thrombose récidivantes
Les caractéristiques dépendent du déficit.
La transmission est autosomique dominant.
Si déficit homozygote en :
–Anti-thrombine : on ne connaît pas la fréquence ni si c'est létal
–Protéine C/Protéine S → thrombose anténatale, nécrose cutanée, purpura fulminans
–Facteur V Leiden → RR = 80 (FVL hétérozygote, RR = 6)
Thrombophilie modérée : FVL ou FIIL hétérozygote
La thrombose est multifactorielle, plusieurs facteurs de risque doivent agir simultanément
•Chez l'enfant = 3 à 5 facteurs de risque → Apparition de thrombose
•> 55 ans = 1 à 2 facteurs de risque → Apparition de thrombose
La diminution de facteurs de risques requis pour la thrombose augmente avec l'âge ce qui explique
l'augmentation de l'incidence des thromboses avec l'âge.
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