26/11/2014 LEBLANC Romane L2 CR : Victor CHABBERT

Génétique – Génétique et maladies polyfactorielles
26/11/2014
LEBLANC Romane L2
CR : Victor CHABBERT
Génétique médicale
Pr Morange
10 pages
Génétique et maladies polyfactorielles
Plan
A. Définitions
B. Facteurs de risques
I. Triade de Virchow
II. Thrombophilie familiale
C. Nouveaux facteurs de risque de thrombose veineuse
A. Définitions
La thrombose : en grec « thrombos » (caillot : formation dune masse sanguine qui obstrue les vaisseaux chez
un être vivant). Processus pathologique .
Thrombus : masse sanguine organisée qui provoque la thrombose.
Embolie : en grec « embolè » (attaque) : oblitération d'un vaisseau par un fragment de thrombus (embol) →
complication d'un thrombus.
Thrombose veineuse superficielle : formation d'un thrombus au niveau d'une veine superficielle.
Thrombose veineuse profonde (phlébite) : formation d'un thrombus au niveau d'une veine profonde.
Thrombose veineuse : présentation clinique.
Inflammation de la veine et du membre en regard :
– Erythème
– Œdème
– Douleur
– Chaleur
La symptomatologie est le plus souvent asymétrique (d'un seul coté)
Il y a deux complications principales : embolie pulmonaire (peut entraîner le décès) ou syndrome post
phlébitique. Il y a environ 20 000 décès par an en France du à ces complications .
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Embolie pulmonaire
Syndrome post phlébitique
Incidence de la TVP (thrombose veineuse profonde) 1-2/1000 par an
Le risque augmente avec l'âge : 1/100/an après 70 ans.
Cette maladie touche plus les femmes que les hommes mais récidive plus souvent chez les hommes. La récidive
est plus importante si le premier épisode est idiopathique. La récidive est de 5 à 7% par an.
C'est une maladie post phlébitique 30% après le premier épisode.
Embolie pulmonaire 20 à 30% et décès 1-2%
La TVP est un problème de santé publique.
33% des décès serait évitables si on avait compris les facteurs de risque en cause.
Système veineux des membres inférieurs :
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B. Facteurs de risques
I. Triade de Virchow
Au milieu du 19ème siècle, Virchow a décrit une triade « la triade de Virchow » il évoque le fait que pour qu'il
y ait une thrombose veineuse il y a 3 caractéristiques essenntielles : hypercoagulabilité, altération de la paroi
vasculaire et stase sanguine
Les facteurs de risque (ce qui favorise la triade de Virchow).
On distingue des facteurs de risques liés :
– au patient
– extérieurs au patient
– mixtes
•
•
•
Pour l'hypercoagulabilité les facteurs de risques sont : Grossesse (modification de l'hémostase), cancer,
estrogènes
Altération de la paroi vasculaire, les facteurs de risques sont : âge et antécédents de thrombose veineuse
Stase sanguine, les facteurs de risques sont : Age, antécédent de thrombose veineuse (TV), chirurgie,
grossesse, attelles, immobilisation, voyage prolongé
Les facteurs de risques peuvent être environnementaux ou génétiques.
Les facteurs de risque environnementaux
Ils sont responsables de :
– La différence de prévalence entre les populations
– L’augmentation de l’incidence dans les pays industrialisés
– Le changement de fréquence de la maladie chez les migrants
Il est probable que dans des circonstances environnementales idéales, la TV serait une maladie rare.
Les facteurs de risques génétiques :
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Le paradoxe apparent est que les facteurs de risque génétiques jouent un rôle dans la susceptibilité à la TV.
Ce rôle est attesté par le résultat d'études familiales et l'identification de mutations et de polymorphismes
génétiques qui influencent le risque. Ce paradoxe apparent peut être expliqué par le fait qu'en général les
variants génétiques ne jouent pas un rôle étiologique principal mais sont plutôt des modificateurs de réponses
Les maladies monogéniques sont rares, les maladies multifactorielles sont beaucoup plus fréquente
•
Pour l'hypercoagulabilité : Thrombophilie familiale, Anomalies acquise
Cascade de coagulation pas à connaître, déjà vu dans les tissus sanguins.
Le système de coagulation est inhibé par le système protéine C/Protéine S et la thrombine, ils empêchent le
caillot sanguin de trop se développer donc empêche l’apparition du thrombus
Thrombophilie
• 1965 – Egeberg : Déficit Antithrombine (10-15%)
• 1981 – Griffin : Déficit protéine C (10-15%)
• 1984 – Comp : Déficit en protéine S (10-15%)
• 1993 – Dahlbach : Résistance à la PC activée (20%)
• 1994 – Bertina : Facteur V Leiden (20%)
• 1996 – Bertina = mutation G20210A gène prothrombine (6%)
Le facteur de risque le plus fréquent est le facteur V Leiden.
C'est une mutation ponctuelle du gène du FV arginine 506 remplacé par une glutamine, site d’inactivation du
FVa par la PCa → retard à la protéolyse du FVa responsable d'une génération accrue de thrombine
La prévalence est de 2 à 6% dans la population générale mais si on prend uniquement les personnes ayant déjà
fait une thrombose la prévalence est de 20 à 40%. Elle est retrouvée principalement dans la population
caucasienne.
Si on est hétérozygote, le risque est 8 fois plus élevé.
Si on est homozygote, le risque est 80 fois plus élevé.
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Résistance à la protéine C activée.
Cette mutation est survenue (on pense) au début en Europe de Nord, elle n'existe quasiment pas en Asie et en
Afrique
Les principaux facteurs de risques génétiques
Anomalie
congénitale
Population générale Population
thrombose
avec
ATCD
de Risque
thrombotique
(hétérozygote)
AT
0,02%
2%
X 50
PC
0,1-0,5%
4-8%
X 15
PS
<0,01%
2-3%
X 5-10?
FV leiden*
5-10%
15-50%
X 3-8
Mutation II
2%
6%
X 2-3
II. Thrombophilie familiale
Anomalies génétiques isolées ou combinées → terrain propice à la survenue de thrombose veineuse.
Thombose :
– 50% des cas : si autres facteurs de risques prédisposants (chirurgie - immobilisation (20%)) (CO grossesse - post partum (30%))
– 50% des cas : ambulatoire
Les principaux caractères de l'accident thrombotique :
– Avant 45 ans
– caractère familial
– Thrombose récidivantes
Les caractéristiques dépendent du déficit.
La transmission est autosomique dominant.
Si déficit homozygote en :
– Anti-thrombine : on ne connaît pas la fréquence ni si c'est létal
– Protéine C/Protéine S → thrombose anténatale, nécrose cutanée, purpura fulminans
– Facteur V Leiden → RR = 80 (FVL hétérozygote, RR = 6)
Thrombophilie modérée : FVL ou FIIL hétérozygote
La thrombose est multifactorielle, plusieurs facteurs de risque doivent agir simultanément
• Chez l'enfant = 3 à 5 facteurs de risque → Apparition de thrombose
• > 55 ans = 1 à 2 facteurs de risque → Apparition de thrombose
La diminution de facteurs de risques requis pour la thrombose augmente avec l'âge ce qui explique
l'augmentation de l'incidence des thromboses avec l'âge.
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Il existe un seuil de thrombose,
si il y a accumulation de
facteurs de risque, si on
dépasse le seuil de thrombose
et apparition d'une thrombose.
On voit bien que le risque de
thrombose augmente avec l'âge.
Les effets estro-progestatifs vont avoir des effets sur la coagulation :
– les estrogènes prothrombotiques augmentent le facteur VII, IX, XI, XII, XIII et diminuent le taux
d'antithrombine et PS
– progestatifs antithrombotiques augmentent le taux de désogestrel et de levonogestrel.
Les pilules de 3eme génération sont moins thrombogènes que les pilules de 2eme génération.
Le RR du facteur V est de 8, et le contraceptif oral est de 3 → l'ensemble augmente de 34,5 le risque d'avoir
une thrombose.
Il peut y a voir des associations d'anomalies génétiques.
Accidents thrombotiques
Seul
+ FV LFVL seul
PC
35 % 70 %
10 %
Koeleman (1994)
PS
19 % 72 %
19 %
Zoller (1995)
AT
57 % 92 %
20 %
Van Boven (1996)
Les TVP sont des maladies multifactorielles : Il faut une interaction gène-gène ou gène-environnement pour
avoir une TVP.
Antithrombine + Protéine C + Protéine S + facteur V Leiden + facteur II → 40% des thrombose veineuse sans F
→ 60% de thrombophilie sans cause retrouvée
C. Nouveaux facteurs de risques de thrombose veineuse
Les détails de cette partie ne sont pas à retenir (je sais vous êtes contents)
On a 2 approches principales
Soit les gènes sont connus : approche gène candidat
Soit les gènes sont inconnus : approche génome entier
– Étude de liaison
– Étude d’association
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Approche gène-candidat
Principe : Tester l’association entre des polymorphismes de gènes candidats et la maladie
Gène candidat : Gène connu dont le produit d'expression est potentiellement impliqué dans le processus
physiopathologique étudié.
Quels gènes ?
– Physiopathologie
– Modèles animaux
– Liaison génétique
– Analyse de l’expression différentielle des gènes au cours des processus pathologiques
– Projet Génome Humain
– Génomique comparative
Le polymorphisme génétique comprend toute variation de séquence génomique existant sous au moins 2
formes différentes dans la population.
Type de polymorphisme :
– Substitution d'un nucléotide (SNP)
– Insertion/délétion
– Polymorphisme de répétition (VNTR, CA repeat…)
Polymorphisme fonctionnel :
– modification qualitative (région codante)
– modification quantitative (région régulatrice)
Polymorphisme non fonctionnel (marqueur) : En déséquilibre de liaison avec un polymorphisme fonctionnel
non identifié.
Parfois on identifiait les haplotypes.
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Choix du phénotype dans l'approche gène-candidat
• Choix du statut malade/non malade
• Choix du phénotype intermédiaire (PA, taux de lipides…)
– déterminisme moins complexe et moins hétérogène qu'avec la maladie
– mesurable avant les manifestations cliniques de la maladie (ie dans populations saines)
– permet d'évaluer la cohérence interne des résultats
– meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques
On va étudier un exemple d'une approche gène candidat : l'influence du polymorphisme de l'EPCR sur le risque
de thrombose veineuse.
Parmi les protéines qui interviennent dans la coagulation on a l'EPCR qui est le récepteur a la protéine C. Dans
une des études des personnes se sont intéressées à cet EPCR, elle est impliquée dans un manque d'activation de
la protéine C et donc dans la thrombose (car la protéine C inhibe la coagulation).
In vitro :
La liaison PC-EPCR augmente de 3 à 5 fois le taux d’activation de
la PC par le complexe thrombine/thrombomoduline.
On l'a séquencé chez 40 sujets sains pour détecter des polymorphisme (taux différents de EPCR) et on a
retrouvé une combinaison de certains polymorphismes (haplotype A1, A2, A3)
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On voit que pour l'haplotype A3, le taux d'EPCR est beaucoup plus élevé.
On s'est dit que si certains haplotypes sont différents alors la mécanismes de coagulation est différent d'un
individu à l'autre.
On essaie ensuite de faire le lien entre les haplotypes de l'EPCR et le risque de thrombose veineuse. On prend
donc 474 sujets témoins (étude cas témoins) qui n'ont jamais fait de thrombose veineuse et on a étudié les
haplotypes des cas et des témoins → cette approche a échoué car aucun haplotype n'est associé à un risque
accru de thrombose veineuse.
Maintenant on utilise quasiment plus cette approche gène-candidat, on utilise des approches génome entier.
Les plus fréquentes sont les études d'association (ou de liaison) avec la maladie.
Exemple d'étude de liaison : Pour identifier les nouveaux gènes On prend une famille dont on sait qu'elle est
thrombophile mais on a a pas identifié le gène responsable mais ne sont pas porteur ni facteurs V Leiden, ni de
facteurs II Leiden … ni d'aucune des anomalies décrites. On observe donc leur génome qu'on compare avec le
génome contrôle → c'est la GAIT (il faut faire un scan du génome entier).
Il est sorti de ce scan 2 gènes différents (gène PROC1 et NQO1) entre les famillse de thrombophilie et les
familles contrôle dont un qui n'a jamais été identifié comme un gène étant associé à la thrombose veineuse →
Gène NQO1 et on s'est aperçu qu'il codait pour la quinone réductase qui intervient dans le métabolisme de la
vitamine K, or la VK est impliquée dans la synthèse de certains facteurs de coagulation et dans la synthèse de la
protéine C et la protéine S.
Donc ce gène est indirectement lié à la synthèse des facteurs de coagulation, donc son polymorphisme entraîne
des modifications dans la synthèse des facteurs de la coagulation et de leurs inhibiteurs.
On a identifié de nombreux facteurs génétiques et de nombreux polymorphismes associés à une thrombose
veineuse mais il faut une interaction entre facteurs génétique et environnementaux car à eux seuls ils ne peuvent
pas être responsables de thrombose, on n'a quasiment aucune chance de trouver de nouveaux gènes
responsables des thromboses.
La prof n'a pas parlé du l'étude du génome entier
En conclusion ce qu'il faut retenir c'est que la thrombophilie est une maladie polyfactorielle et qu'il y a toujours
une association entre les facteurs génétiques et environnementaux, et ce sur quoi on peut jouer ce sont les
facteurs environnementaux, ce sont eux qu'on recherche en thérapeutique. Par exemple une femme qui a des
facteurs génétiques ne pourra pas prendre de contraceptif → le risque est trop important.
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Enfin les dédicaces car c'est la seule chose que j'aime lire dans les ronéos.
Tout d'abord merci a Eugénie pour le dictaphone (finalement il m'a bien servi!)
Dédicace aux 200 photos prise au cours de ces deux heures, et aux longues heures a retaper entièrement le
cours
Merci à Anissa pour les photos et pour le soutien morale, t'es vraiment au top !
Petite dédicace à Ophélie aussi parce que il faut quand même que je t'en mette une ;) et aussi à mon relecteur
Victor qui va être très gentil avec moi !!
Bien sur dédicace à tous les lapins cartins parce que c'est les meilleurs …
Mais aussi à tous les P2 !!!
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