Nésiritide : utilisation thérapeutique du BNP

Dossier – BNP en pathologie cardiovasculaire
Nésiritide : utilisation
thérapeutique du BNP
Guillaume Jondeau
Service de cardiologie, hôpital Ambroise-Paré, 9 avenue Charles-De-Gaulle,
92104 Boulogne-Billancourt Cedex
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Résumé
Le nésiritide est un peptide natriurétique de type B (BNP) recombinant dont les propriétés
pharmacologiques font un médicament intéressant dans le traitement de l’insuffisance cardia-
que aiguë : effet vasodilatateur dose-dépendant, inhibition des systèmes rénine-angiotensine
et sympathique, propriétés natriurétiques. Son programme de développement chez les patients
présentant une insuffisance cardiaque aiguë a déjà permis de montrer son efficacité vasodila-
tatrice, un bénéfice sur les symptômes et une tolérance acceptable. Néanmoins, la supériorité
du nésiritide par rapport à la trinitrine n’est pas établie et il n’y a pas actuellement de données
sur des critères de morbidité/mortalité.
Mots clés : nésiritide, insuffisance cardiaque aiguë, vasodilatateur
Abstract. Nesiritide: a therapeutical use of the BNP.
Nesiritide, a recombinant type B natriuretic peptid (BNP), is potentially an interesting exciting
agent in the treatment of acute heart failure due to its pharmacological properties: dose-
dependant vasodilator effect, inhibition of renin-angiotensin system as well as sympathetic
system, natriuretic properties. Its clinical development program in acute heart failure demons-
trated clear efficacy regarding hemodynamics and congestive heart failure symptoms associa-
ted with acceptable tolerance. However, the superiority of nesiritide over nitrates remains
poorly established and effects on morbidity/mortality criteria have not been studied yet.
Key words: nesiritide, acute cardiac failure, vasodilatation
Propriétés
pharmacologiques
Le peptide natriurétique de type B
(BNP ou brain natriuretic peptid) peut
être produit depuis peu par recombi-
naison génétique. Non absorbable par
voie orale, il nécessite une administra-
tion intraveineuse ou éventuellement
sous-cutanée [1]. Son développement
est basé sur le fait que ses propriétés
vasodilatatrices mixtes, sans stimula-
tion hormonale réflexe (puisque le
BNP a un effet suppresseur sur les
système rénine-angiotensine et sur le
système sympathique), associées à des
propriétés diurétiques, en font une
drogue théoriquement idéale pour le
traitement de la décompensation car-
diaque aiguë. L’existence d’une ac-
tion antihypertrophique pourrait éga-
lement la rendre intéressante au long
cours.
Les études hémodynamiques ont
montré que le BNP intraveineux pro-
voquait une vasodilatation dose-
dépendante. L’effet observé associe
une baisse des pressions de remplis-
sage (pression de l’oreillette droite et
pression capillaire pulmonaire) et une
diminution de la pression artérielle.
Cette hypotension ne s’accompagne
pas d’une tachycardie réflexe, ce qui
différencie le BNP injectable de la ni-
troglycérine. L’hypotension résulte
d’une baisse des résistances systémi-
ques puisque le volume d’éjection
systémique (et donc le débit cardiaque
en l’absence de modification de la
fréquence cardiaque) augmente légè-
rement. Un effet diurétique existe éga-
lement, dont il est difficile d’affirmer
s’il résulte d’une action directe ou s’il
est la conséquence d’une améliora-
tion de l’état hémodynamique.
m
t
c
Tirés à part : G. Jondeau
mt cardio 2005 ; 1 : 290-6
mt cardio, vol. 1, n° 3, mai-juin 2005
290
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Sur le plan hormonal, la perfusion de BNP tend à
diminuer le taux d’aldostérone (y compris en réponse à la
stimulation de la sécrétion d’aldostérone par le furosé-
mide dans un modèle animal [2]) et n’augmente pas le
taux de rénine plasmatique, contrairement à la nitroglycé-
rine. Le taux d’endothéline 1 pourrait également diminuer
[3]. Enfin, sa demi-vie est assez courte (modèle bicompar-
timental avec t 1/2 10 minutes puis 15 minutes), mais plus
longue que celle de la nitroglycérine [1].
À ce jour, peu d’études randomisées ont été réalisées
avec le BNP et aucune démonstration d’un bénéfice sur la
mortalité n’est disponible.
Études disponibles
Étude Natrecor
Cette première étude randomisée en aveugle a com-
paré 3 doses de BNP perfusées pendant 24 heures chez
74 patients (bolus de 0,25 lg/kg puis perfusion de
0,015 lg/kg/min ; n = 22, bolus de 0,5 lg/kg puis perfu-
sion de 0,03 lg/kg/min ; n = 26, et bolus de 1 lg/kg puis
perfusion 0,06 lg/kg/min ; n = 26) à du placebo (n = 29)
chez des patients en insuffisance cardiaque de stade III ou
IV de la NYHA, avec dysfonction systolique ventriculaire
gauche (FEVG < 35 %), stables (ils étaient hospitalisés et
la sonde de Swan-Ganz posée pour les besoins du proto-
cole) [4]. L’étude hémodynamique a confirmé l’effet sur
les pressions de remplissage et les résistances systémiques,
sans tachycardie réflexe (figure 1). L’effet hémodynami-
que était maintenu pendant les 24 heures de perfusion
(absence de phénomène de tolérance) et l’arrêt prématuré
de la perfusion de BNP au cours de ce protocole était en
rapport avec son efficacité : baisse de la pression capillaire
(n = 3) et hypotension artérielle (n = 3) dans le groupe
recevant de fortes doses. La perfusion de BNP ne s’est pas
accompagnée d’une augmentation significative de la diurèse.
Cette étude a permis d’établir que l’effet hémodynami-
que du BNP était déjà observé après une heure de perfu-
sion (premier temps de mesure) et se poursuivait pendant
24 heures. Enfin, les mesures réalisées à l’arrêt de la
perfusion n’ont pas apporté d’argument pour un effet
rebond.
Étude Nésiritide
La deuxième étude a été réalisée chez les patients lors
d’une décompensation cardiaque [5]. Elle comprenait
deux bras.
La sous-étude ou le bras « d’efficacité » comportait un
monitoring hémodynamique. Elle était réalisée en double
aveugle et le critère principal était l’évolution de la pres-
sion capillaire pulmonaire à 6 heures. Les 127 patients
inclus avaient une FEVG moyenne de 22 %, une pression
capillaire pulmonaire de 28 mmHg et un index cardiaque
de 1,9 L/min/m
2
. Le BNP était supérieur à 1 000 pg/mL.
Quarante-deux patients recevant un placebo ont été com-
parés à 43 patients recevant 0,015 lg/kg/min de nésiritide
en perfusion après un bolus de 0,3 lg et à 42 patients
recevant 0,030 lg/kg/min de nésiritide en perfusion après
un bolus de 0,6 lg (les fortes doses de l’étude précédente
ont été abandonnées). Les résultats hémodynamiques,
rapportés dans le tableau 1, reflètent l’effet vasodilatateur
veineux et artériel, proportionnel à la dose, sans tachycar-
die réflexe. L’étude hormonale a montré que l’aldostérone
diminuait sous traitement par rapport au placebo et que le
taux des catécholamines n’était pas modifié. L’effet sur la
diurèse était modéré (diurèse de 6 heures de 380 mL dans
le groupe placebo, 560 mL et 659 mL dans les groupes
recevant le nésiritide). La tolérance de la plus forte dose de
nésiritide semblait imparfaite avec 3 arrêts du traitement
avant 6 heures de perfusion (hypotension artérielle, chute
de la pression capillaire, oligurie) contre 1 arrêt dans le
groupe faible dose (aggravation de l’insuffisance cardia-
que) et 1 dans le groupe placebo (trouble du rythme).
L’originalité de cette étude est la démonstration d’une
amélioration plus fréquente du statut clinique sous nésiri-
tide que sous placebo, tant du point de vue du patient
(faibles doses, fortes doses et placebo 60 et 67 % versus
14 % respectivement) que de celui du médecin (55 et
77 % versus 15 % respectivement). La dyspnée et la fati-
gue ressenties par le patient étaient également mieux
améliorées par le nésiritide. Ce qui confortait l’importance
de l’hémodynamique dans la prise en charge des patients
en souffrance cardiaque décomposée.
La sous étude ou le bras sans monitoring hémodyna-
mique comparait en ouvert (n = 102) le traitement habi-
tuellement donné par l’investigateur pour une décompen-
sation cardiaque aiguë (dobutamine 57 %, milrinone
19 %, nitroglycérine 18 % dans cette étude américaine)
aux deux mêmes doses de nésiritide que l’étude hémody-
namique. En outre, ces doses étaient comparées en double
aveugle entre elles (n = 103 et 100 respectivement). Il n’y
avait donc pas de groupe placebo dans cette sous-étude
(difficile à justifier d’un point de vue éthique). La perfusion
de nésiritide pouvait être maintenue pendant 7 jours, à la
discrétion de l’investigateur. Les critères de jugement
étaient le statut clinique global et les symptômes. Aucune
différence n’a été trouvée entre les 3 groupes, aussi bien
sur l’amélioration du statut global que sur la perception de
la dyspnée, la fatigue, mais il faut bien noter que l’étude
n’avait pas la puissance pour établir l’équivalence d’effi-
cacité des traitements. Il s’agit d’un résultat négatif, à la
différence de ce qui a été fait pour l’étude VALIANT par
exemple (dans laquelle l’équivalence du valsartan et du
captopril dans le post-infarctus a pu être établie) [6]. Seule
Liste des abréviations
BNP : peptide natriurétique de type B
FEVG : fraction d’éjection ventriculaire gauche
mt cardio, vol. 1, n° 3, mai-juin 2005 291
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2,8
2,6
2,4
2,2
2,0
1,6
BL1h 3h 6h 10h 24h 2h 4h
B Index cardiaque
Après perfusion
1,8
32
28
24
20
16
BL1h 3h 6h 10h 24h 2h 4h
A Pression capillaire pulmonaire
Après perfusion
140
130
120
110
100
BL1h 3h 6h 10h 24h 2h 4h
C Pression artérielle systolique
Après perfusion
2 000
1 800
1 600
1 400
1 200
1 000
BL1h 3h 6h 10h 24h 2h 4h
D Résistances vasculaires systémiques
Après perfusion
Figure 1.Étude hémodynamique chez des patients en insuffisance cardiaque chronique par dysfonction systolique (d’après [4]).
Tableau 1.Modifications des paramètres hémodynamiques à 6 heures dans l’étude hémodynamique (d’après [5])
Placebo Nésiritide
Variables 0,015 lg/kg/min 0,030 lg/kg/min p
(n = 42) (n = 43) (n = 42)
Pression capillaire pulmonaire (mmHg) + 2,0 ± 7,2 - 6,0 ± 7,2 - 9,6 ± 6,2 < 0,001
Pression auriculaire droite (mmHg) + 0,4 ± 4,6 - 2,6 ± 4,4 - 5,1 ± 4,7 < 0,001
Résistances vasculaires systémiques (dyn.sec.cm-
5
)+ 161 ± 481 - 247 ± 492 - 347 ± 499 < 0,001
Index cardiaque (L/mn/m
2
)- 0,1 ± 0,47 + 0,2 ± 0,49 + 0,4 ± 0,69 < 0,001
Pression artérielle systolique (mmHg) + 0,3 ± 11 - 4,4 ± 10,2 - 9,3 ± 12,6 0,001
Pression artérielle pulmonaire systolique (mmHg) + 1,7 ± 8,2 - 9,4 ± 10,3 - 12,9 ± 12,5 < 0,001
Pression pulmonaire moyenne (mmHg) + 2,0 ± 5,9 - 7,0 ± 6,9 - 7,7 ± 7,6 < 0,001
Résistances vasculaire pulmonaires (dyn.sec.cm-
5
)+ 26 ± 197 - 62 ± 100 - 2 ± 142 0,03
Fréquence cardiaque (bpm) + 1,4 ± 7,5 - 1,6 ± 7,1 + 0,0 ± 8,8 0,22
Nésiritide : utilisation thérapeutique du BNP
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l’utilisation d’un diurétique était moins fréquente dans le
groupe de patients recevant le nésiritide. Une hypotension
artérielle symptomatique était notée chez 11 et 17 % des
patients recevant le nésiritide (faibles et fortes doses)
contre 4 % dans le groupe traitement classique.
Cette étude confirme donc l’effet vasodilatateur dose-
dépendant du nésiritide, avec une hypotension artérielle
symptomatique plus fréquente chez ces patients hospita-
lisés pour décompensation cardiaque.
La sous-étude sans surveillance hémodynamique a fait
l’objet d’une analyse a posteriori, comparant le sous-
groupe des patients ne recevant pas le nésiritide mais de la
dobutamine aux patients qui ont reçu du BNP [7]. La
durée d’hospitalisation était identique, mais il y avait une
tendance à la surmortalité à 6 mois avec la dobutamine,
confirmant l’effet potentiellement délétère des inotropes
positifs dans la prise en charge des décompensations
cardiaques (avec les réserves d’usage pour les analyses a
posteriori) [7]. La supériorité de l’utilisation d’un vasodi-
latateur tel le BNP sur un inotrope a également été illustrée
par l’augmentation du nombre de tachycardies ventricu-
laires, ESV pairées ou isolées par la dobutamine alors qu’il
n’y avait pas d’augmentation des événements rythmiques
sous BNP injectable [8].
Étude VMAC
La troisième étude, la VMAC (Vasodilation in the Ma-
nagement of Acute Congestive heart failure), portait sur
des patients hospitalisés pour décompensation cardiaque
chez lesquels un traitement intraveineux était nécessaire
du point de vue de l’investigateur [9]. La présence d’une
dysfonction systolique ventriculaire gauche n’était pas
nécessaire (15 % de la population avait une FEVG
> 40 %). Le protocole était un peu complexe (figure 2).
Les patients étaient répartis en fonction de l’utilisation
d’une surveillance hémodynamique dont l’indication était
laissée à la discrétion de l’investigateur. Les patients non
cathétérisés recevaient soit un placebo, soit de la nitrogly-
cérine dont la dose pouvait être modulée selon les sou-
haits de l’investigateur, soit du nésiritide à une dose fixe
(bolus de 2 lg/kg suivi d’une perfusion de 0,01 lg/kg/min
pendant les 3 premières heures, une dose proche de la
faible dose du protocole précédent), en double aveugle,
double dummy. Après 3 heures, les patients du groupe
placebo recevaient soit la trinitrine à dose modulable, soit
le nésiritide pendant au moins 24 heures. Dans le groupe
des patients qui avaient eu une sonde de Swan-Ganz, les
mêmes 3 groupes étaient constitués initialement, mais
chez la moitié des patients recevant le nésiritide, la dose
pouvait être augmentée si la pression capillaire pulmo-
Période placebo (3 heures) Période de traitement actif
Randomisation
Stratification
Patient
éligible
(n = 489)
Cathéterisme
(n = 246)
Cathéterisme
(n = 243)
0 3 h Fin de
période
d’étude
6
mois
Nitroglycérine (n = 83)
Placebo (n = 80)
Nésiritide : dose fixe (n = 80)
Nitroglycérine (n = 60)
Placebo (n = 62)
Nésiritide : dose fixe (n = 62)
Nésiritide : dose ajustée (n = 62)
Nitroglycérine (n = 92)
Nésiritide : dose fixe (n = 92)
Nésiritide : dose fixe (n = 119)
Nésiritide : dose ajustée (n = 62)
Nitroglycérine (n = 124)
Temps
Figure 2.Schéma de l’étude VMAC (d’après [3]).
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naire était supérieure à 20 mmHg et la pression artérielle
systolique supérieure à 100 mmHg.
La dose de nitroglycérine perfusée à 3 heures était plus
faible dans le groupe sans surveillance hémodynamique
(1,7 ± 2,4 versus 2,5 ± 3,7 mg/h) et les doses n’ont pas été
augmentées entre 3 et 24 heures, à la différence du groupe
avec surveillance hémodynamique (à 3,4 ± 3,8 mg/h). La
dose de nésiritide n’a été augmentée après les 3 premières
heures que chez 23 % des patients chez lesquels cette
augmentation était permise. Les doses de nitroglycérine
utilisées dans cette étude étaient donc faibles selon les
standards européens et les bolus de nitroglycérine (dont
l’efficacité est reconnue) non utilisés, alors que le nésiri-
tide était donné sous forme de bolus suivi d’une perfusion.
Dans le groupe avec surveillance hémodynamique, la
baisse de pression capillaire a été plus importante et rapide
chez les patients recevant du nésiritide (figure 3
), la baisse
de la pression auriculaire droite également. La baisse de
pression artérielle systolique a été du même ordre avec la
NTG et le BNP injectable (-5,7 versus -5,6 mmHg) dans le
groupe avec surveillance hémodynamique, et les hypo-
tensions symptomatiques sont survenues chez 5 % de
l’ensemble des patients recevant la nitroglycérine versus
4 % de l’ensemble des patients recevant le BNP. La durée
des épisodes hypotensifs était par contre supérieure chez
les patients recevant le BNP injectable (2,2 versus 0,7 heu-
res pour nitroglycérine;p=0,002).
Le deuxième critère principal était fonctionnel : le
score global de statut clinique tendait à être amélioré par
le BNP, mais non différemment de la nitroglycérine, et le
score de dyspnée était amélioré par le BNP par rapport au
placebo, mais non différemment d’avec la nitroglycérine.
La tolérance symptomatique du BNP était bonne, avec
moins de céphalées sous placebo (2 %) ou BNP injectable
(5 %) que sous nitroglycérine (12 %). Enfin les critères de
sécurité étaient similaires dans les groupes TNT et BNP
injectable (réhospitalisations à 30 jours : 23 versus 20 %,
décès à 7 jours 0,5 versus 1,5 %, décès à 6 mois 21 versus
25 %, respectivement groupe nitroglycérine versus BNP
injectable).
Ces études permettent de conclure au bénéfice de
l’utilisation de BNP recombinant pour le traitement des
patients présentant une décompensation cardiaque aiguë,
indépendamment de la fraction d’éjection ventriculaire
gauche. La supériorité par rapport aux inotropes positifs
tels la dobutamine est établie et en accord avec l’effet
délétère reconnu de l’utilisation des inotropes positifs
[10].
Place du nésiritide
dans l’arsenal thérapeutique
Le bénéfice du BNP injectable par rapport aux autres
vasodilatateurs tels la nitroglycérine est plus difficile à
établir : les deux ont un effet vasodilatateur veineux et à un
moindre degré artériel. L’importance de cet effet est direc-
tement proportionnel à la dose utilisée décroissante au
*#
*#
*# *#
#
#
Variation moyenne
0
- 1
- 2
- 3
- 4
- 5
- 6
- 7
- 8
- 9
- 10
BL 15m 30m 1h 2h 3h
n = 246 241 242 241 235 242
Temps
nitroglycérine
nésiritide
placebo
Figure 3.Évolution de la pression capillaire pulmonaire (PCP) chez les patients de l’étude VMAC [3]. Critère de jugements : ∆PCP par rapport
à l’état basal (patients cathéterisés).
Nésiritide : utilisation thérapeutique du BNP
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