IL-12 et IFN-γ - iPubli

SYNTHÈSE
médecine/sciences 2001 ; 17 : 1112-9
IL-12 et IFN-γ :
un axe clé de l’immunité
anti-mycobactérienne
chez l’homme
Frédéric Altare
Jean-Laurent Casanova
Les maladies mycobactériennes communes, la tuberculose,
la lèpre, et l’ulcère de Buruli, sont responsables d’une morbidité et d’une mortalité considérables dans le monde. Les
autres mycobactéries, comme les souches vaccinales de Calmette et Guérin (BCG) et les mycobactéries environnementales, sont moins virulentes chez l’homme mais peuvent
être responsables d’infections sévères si la réponse immunitaire est imparfaite. Chez l’homme, l’étude du syndrome de
prédisposition mendélienne aux infections mycobactériennes, a permis d’établir le rôle clé de l’interféron-γ (IFN-γ),
mais également de son principal inducteur l’interleukine-12
(IL-12), dans les mécanismes moléculaires de l’immunité
anti-mycobactérienne. Le rôle de cet axe dans la vulnérabilité aux infections mycobactériennes communes peut à présent être testé.
e genre Mycobacterium, comprend des bactéries aérobies
qui ont une paroi très particulière et riche en lipides [1].
De nombreuses espèces de
mycobactéries peuvent être distinguées, certaines responsables de maladies communes comme M. leprae, responsable de la lèpre, mais aussi le
complexe Mycobacterium tuberculosis
comprenant M. tuberculosis, M. bovis, et
M. africanum responsables de la tuberculose chez l’homme, ou encore
M. ulcerans responsable de l’ulcère de
Buruli [2]. D’autres sont moins virulentes, telles que les bacilles de Calmette et Guérin (BCG), souches atténuées de M. bovis [3], et couramment
utilisées pour la vaccination contre la
tuberculose et la lèpre, ou bien
L
ADRESSE
1112
F. Altare, J.L. Casanova : Laboratoire de
génétique humaine des maladies infectieuses, Unité mixte de recherche, Université de Paris René-Descartes-Inserm U. 550,
Faculté de médecine Necker, 156, rue de
Vaugirard, 75015 Paris, France.
E-mail : [email protected]
encore les mycobactéries dites environnementales, ou non tuberculeuses (MNT), et retrouvées de façon
ubiquitaire [4].
De nombreuses études chez la souris
ont permis de caractériser le rôle
indispensable des lymphocytes T,
des macrophages et de différentes
cytokines dans le développement
d’une immunité protectrice contre
les infections mycobactériennes [5].
En particulier, l’interaction de lymphocytes T CD4, et dans une
moindre mesure CD8, avec des
macrophages infectés, apparaît
déterminant pour l’élimination de
la mycobactérie [6]. Dans le cadre
de la réponse anti-mycobactérienne,
cette interaction est facilitée par la
mise en place de granulomes au
m/s n° 11, vol. 17, novembre 2001
niveau du site infectieux. Il s’agit de
structures multicellulaires composées de lymphocytes, de macrophages infectés, de cellules épithélioïdes et de cellules géantes de
Langhans issues respectivement de
la différenciation et de la fusion de
macrophages. Ces granulomes se
forment en particulier grâce au
recrutement de lymphocytes au
cours de la réaction inflammatoire
consécutive à l’infection [7]. Parmi
les cytokines participant à l’interaction lymphocyte/macrophage, le
rôle déterminant de l’IL-12, mais
également de l’IFN-γ et du TNF-α, a
été clairement démontré chez la
souris. En effet, les souris dont les
gènes de ces trois cytokines ou de
leurs récepteurs ont été invalidés
sont très vulnérables aux infections
mycobactériennes, et ne développent pas de granulomes [5].
Chez l’homme, le rôle des lymphocytes T dans l’immunité anti-mycobactérienne a également été constaté.
Les individus présentant un déficit
lymphocytaire T majeur, acquis [8],
ou héréditaire [9], sont en effet très
sensibles aux infections mycobactériennes. Une sensibilité comparable a
également été constatée chez les individus présentant un déficit des phagocytes [9]. En revanche, à la différence
du système murin, une coopération
cellulaire impliquant les lymphocytes
T, et aboutissant à l’activation des
mécanismes de destruction intracellulaire des mycobactéries par les macrophages infectés n’a jamais été clairement démontrée chez l’homme [5].
L’étude récente de patients présentant un syndrome de prédisposition
mendélienne aux infections mycobactériennes (MIM 209950), a permis de
mieux caractériser les mécanismes
moléculaires de l’immunité antimycobactérienne chez l’homme. Ces
patients ont une vulnérabilité héréditaire aux infections mycobactériennes, et dans une moindre mesure
aux salmonelles, en l’absence de tout
déficit immunitaire connu [10, 11].
La caractérisation moléculaire de ces
patients a permis d’identifier des déficits dans cinq gènes participant aux
voies d’activation cellulaire par l’IFNγ ou l’IL-12 (figure 1), mettant ainsi en
évidence le rôle indispensable de
l’IFN-γ et de son principal inducteur,
l’IL-12 dans le contrôle des infections
mycobactériennes chez l’homme.
m/s n° 11, vol. 17, novembre 2001
Mycobacterium
IL-12
p35
IL-12R
p40
IFN-γR
STAT-1
1
β1
β2
STAT-4
IFN-γ
2
Phagocyte/cellule dendritique
Lymphocyte T/NK
Figure 1. Étiologie génétique du syndrome de prédisposition mendélienne
aux infections mycobactériennes. La coopération entre les cellules sécrétant
l’IL-12 (macrophages et cellules dendritiques) et les cellules sécrétrices d’IFNγ (lymphocytes T et NK) est représentée. Les molécules dont les gènes présentent des mutations prédisposant aux infections mycobactériennes sont
représentées en rouge. L’infection de macrophages/cellules dendritiques par
une mycobactérie induit la transcription des gènes codant pour l’IL-12 p40 et
p35. Les polynucléaires neutrophiles qui sécrètent également de l’IL-12 ne
sont pas représentés. L’IL-12 induit la transcription du gène codant pour
l’IFN-γ qui peut soit activer les macrophages/cellules dendritiques via l’hétérodimère IFNγR1/ IFNγR2, soit activer les lymphocytes T/NK de façon autocrine.
Rôle de l’immunité
induite par l’IFN-γ
L’IFN-γ est une cytokine homodimérique produite principalement par
les lymphocytes T et NK. Son récepteur, qui est exprimé par la majorité
des types cellulaires, se compose
d’une chaîne α (ou IFN-γR1), qui
permet la fixation de l’IFN-γ, et
d’une chaîne β (ou IFN-γR2) ne
jouant pas directement de rôle dans
la fixation du ligand, mais qui permet la transduction du signal [12].
Les deux chaînes IFN-γR1 et IFN-γR2
sont constitutivement associées à
deux kinases, JAK1 et JAK2 respectivement, au niveau de leur domaine
intracellulaire (figure 2). Lors de la
fixation de l’IFN-γ, il y a rapprochement des deux chaînes du récepteur
entraînant la phosphorylation réciproque de JAK1 et JAK2, ainsi que la
phosphorylation du site de fixation
de la molécule STAT1 sur la chaîne
IFN-γR1. Cette fixation entraîne la
phosphorylation de la molécule
STAT1 qui s’homodimérise, formant
ainsi le complexe GAF, et traverse la
paroi nucléaire pour aller se fixer sur
les sites GAS (IFN-γ activation
sequence) au niveau des promoteurs
des gènes inductibles par l’IFN-γ [12]
(figure 2).
Différentes mutations responsables
d’un défaut complet de la chaîne
IFN-γR1 [13-19], et une mutation
entraînant un défaut complet de la
chaîne IFN-γR2 [20], ont été identifiées chez des individus présentant le
syndrome de prédisposition mendélienne aux infections mycobactériennes. A l’échelle cellulaire, ces
différentes mutations sont responsables d’une perte totale de réponse
à l’IFN-γ. Sur le plan clinique, tous
les patients atteints d’un défaut complet des molécules IFN-γR1 ou IFNγR2, ont développé des infections
sévères par le BCG ou les mycobactéries environnementales, et présenté
des structures granulomateuses mal
circonscrites et peu différenciées.
Comme chez la souris, l’IFN-γ paraît
donc avoir un rôle indispensable
dans l’immunité anti-mycobactérienne et dans la formation de granulomes chez l’homme. De plus, les
patients présentant un défaut complet des molécules IFN-γR1 ou IFNγR2 ont des taux élevés d’IFN-γ dans
le sérum. Ce résultat est probablement dû à une accumulation de
l’IFN-γ produit en réponse à l’embal-
1113
IFN-γ
R1
R1
R2
R2
JAK2
Membrane
plasmique
JAK2
JAK1
JAK1
STAT1/STAT1
(GAF)
Paroi
nucléaire
GAS
Figure 2. Voie de signalisation de l’IFN-γ. La fixation de l’homodimère IFN-γ à
son récepteur induit le rapprochement de deux kinases (JAK1/JAK2) constitutivement associées aux deux chaînes du récepteur. Ce rapprochement permet l’activation de ces kinases qui induisent la formation d’un homodimère
STAT1 (complexe GAF) qui est transloqué dans le noyau cellulaire où il se
fixe à un site spécifique (GAS), induisant la transcription génique.
1114
lement de l’infection mycobactérienne, et qui ne peut pas être capté
par les cellules de ces patients qui
ont un récepteur non fonctionnel
[21]. Cette caractéristique apparaît
également très intéressante d’un
point de vue clinique, puisqu’elle
permet un diagnostic rapide des
défauts complets en récepteur de
l’IFN-γ, par simple dosage sérique de
la cytokine.
Des défauts partiels, récessifs [22, 23]
ou dominants [24, 25] de l’IFN-γR1,
mais également un défaut partiel
récessif de l’IFN-γR2 [26], entraînant
une diminution de la réponse cellulaire à l’IFN-γ, ont été identifiés chez
d’autres individus présentant le syndrome. Ces patients ont un phénotype clinique atténué, caractérisé par
des infections curables et la présence
de granulomes bien différenciés. Ces
résultats indiquent qu’il existe une
forte corrélation entre le génotype et
le phénotype cellulaire et clinique
chez les individus atteints de ce syndrome. Les infections mycobactériennes sont sévères chez les individus présentant des défauts complets
d’activation par l’IFN-γ, et plus
modestes chez les patients présentant
des défauts partiels d’activation par
l’IFN-γ. Il apparaît, de plus, une
grande hétérogénéité allélique dans
les défauts en IFN-γR1, avec trois
formes récessives (défaut complet
avec expression, défaut complet sans
expression, défaut partiel) et une
forme dominante (défaut partiel
avec accumulation d’une molécule
IFN-γR1 non fonctionnelle) (figure 3).
Plus récemment un défaut partiel de
la molécule STAT1 a été identifié
chez deux patients présentant une
forme atténuée du syndrome, et
aucun défaut des molécules IFN-γR1
ou IFN-γR2. Du point de vue clinique
et physiopathologique, ils ressemblent aux patients présentant un
défaut partiel d’une des deux sousunités du récepteur de l’IFN-γ, avec
une infection finalement maîtrisée,
et une réponse partielle à l’IFN-γ
[27]. Cette mutation bloque la phosphorylation de la protéine STAT1 en
réponse à l’IFN-γ, ce qui entraîne un
défaut de translocation nucléaire de
l’homodimère activateur STAT1/
STAT1 (GAF) [27]. Seul le quart des
dimères STAT1 qui peuvent se former sont fonctionnels chez ces deux
patients, entraînant ainsi un défaut
partiel de réponse à l’IFN-γ. Au plan
immunologique, ce déficit immunitaire affectant un des médiateurs de
l’immunité induite par l’IFN-γ, souligne encore une fois le rôle indispensable de l’IFN-γ dans la réponse
anti-mycobactérienne. Il démontre
de plus que le contrôle des infections
mycobactériennes est non seulement
dépendante de l’IFN-γ, mais également que les mécanismes induits par
l’IFN-γ passent par l’activation du facteur de transcription STAT1 dans le
cadre des dimères GAF.
L’immunité induite par l’IFN-γ est
donc un trait quantitatif qui détermine l’issue d’une invasion mycobactérienne chez l’homme [28]. Cela
suggère qu’il n’existe pas de voie
alternative à l’activation cellulaire
par l’IFN-γ. Bien qu’il soit difficile de
déterminer la fonctionalité des granulomes chez les patients présentant
un défaut partiel, il semble cependant incontestable que la formation
d’un granulome bien différencié soit
insuffisante au contrôle total de
l’infection mycobactérienne. Plusieurs questions restent cependant en
suspens. Le récepteur de l’IFN-γ
étant ubiquitaire, il est difficile de
savoir quelles sont la ou les cellules
responsables du phénotype clinique
chez ces patients. De même, il est difficile à ce stade de déterminer la (ou
les) fonction(s) induite(s) par l’IFNγ, et dont le défaut est responsable
de l’absence de granulomes bien différenciés. Contrairement à la souris,
l’immunité induite par l’IFN-γ
semble, chez l’homme, uniquement
consacrée au contrôle des infections
mycobactériennes, aucune sensibilité
particulière à d’autres pathogènes
n’ayant jamais été décrite chez ces
patients [29].
m/s n° 11, vol. 17, novembre 2001
IFN-γR1
IFN-γR1 mutés
Extracellulaire
Intracellulaire
Transmission
AD
AR
AR
AR
Expression de surface
+++
+
+
-
+
+/- ?
-
-
partiel
partiel
complet
complet
Fixation de l’IFN-γ
Défaut de signalisation
Figure 3. Hétérogénéité allélique des défauts en IFN-γR1. Une molécule IFNγR1 normale est représentée sur la gauche (IFN-γR1), avec ses domaines
extracellulaire, trans-membranaire et intracellulaire. Les barres horizontales
dans la partie intracellulaire représentent les sites de fixation de JAK1 et
STAT1, et le site de recyclage du récepteur. Quatre types de mutants sont
représentés. De gauche à droite : le premier mutant est dépourvu de la majorité du domaine intracellulaire, le second fixe probablement l’IFN-γ avec une
faible affinité, le troisième ne fixe pas l’IFN-γ, et le dernier n’est pas exprimé
à la surface cellulaire en raison d’un codon stop situé avant le domaine
transmembranaire. Ces mutations définissent ainsi quatre types de défauts
en IFN-γR1 différents en termes : de transmission (autosomique dominant,
AD ; autosomique récessif, AR), de taux d’expression de molécule IFN-γR1 à
la surface cellulaire (+++ : accumulation ; + : expression normale ; – : défaut
d’expression), de capacité de fixation de 125I-IFN-γ (+ : normal ; +/– ? : probablement affecté mais non aboli ; - : aboli), et de défaut de signalisation induite
par l’IFN-γ (partiel, réponse affectée mais non nulle, complet, défaut complet
de réponse).
Rôle de l’immunité
induite par l’IL-12
L’IFN-γ, et les molécules impliquées
dans la réponse cellulaire à cette
cytokine étant indispensables à
l’immunité anti-mycobactérienne, un
rôle des molécules activatrices de la
production d’IFN-γ, et en particulier
de l’IL-12, a donc été recherché chez
les patients présentant le syndrome
et aucune altération de l’immunité
induite par l’IFN-γ. L’IL-12 est une
cytokine hétérodimérique composée
de deux chaînes (p35 et p40). Principalement sécrétée par les cellules
dendritiques et les phagocytes, sa
principale fonction apparaît être
l’induction de la production d’IFN-γ
[30]. Son récepteur, présent sur les
lymphocytes T et NK activés (figure 4),
m/s n° 11, vol. 17, novembre 2001
se compose de deux chaînes (IL12Rβ1 et IL-12Rβ2). La co-expression
de ces deux chaînes est nécessaire à
la fixation de haute affinité de l’IL-12
[31]. Deux kinases appartenant à la
famille des Janus kinases (JAK) sont
associées aux chaînes IL-12Rβ1 et IL12Rβ2, il s’agit respectivement de
Tyk2 et de Jak2 [32] (figure 4). La
fixation de l’IL-12 à son récepteur
entraîne la phosphorylation de ces
kinases, qui phosphorylent à leur
tour le site de liaison de la molécule
STAT4 sur le récepteur [33]. La fixation de l’IL-12 à son récepteur
entraîne l’activation de trois molécules STAT : STAT1, STAT3 et
STAT4, mais seule STAT4 est activée
directement via le récepteur de l’IL12 [34]. La molécule STAT4 activée
est dimérisée et transloquée dans le
noyau où elle active la transcription
du gène IFNG [35].
Des patients présentant des défauts
complets en IL-12 p40 [36] ou en IL12Rβ1 [37-41], ont été identifiés.
Comme chez la souris, le phénotype
clinique et histologique de ces
patients est plus atténué que celui
des patients présentant un défaut
complet de la voie d’activation par
l’IFN-γ, avec des infections traitées
par antibiothérapie seule, ou antibiothérapie et IFN-γ. Ces patients sont
ainsi plutôt comparables aux individus présentant un défaut partiel
d’activation par l’IFN-γ, avec la formation de granulomes bien circonscrits et bien différentiés [38, 39].
Bien que des granulomes bien différenciés soient présents, il semble que
leur cinétique d’apparition soit retardée en absence d’activation par l’IL12. En effet, des biopsies effectuées
peu après l’infection montraient des
régions dépourvues de granulomes
différenciés chez la patiente présentant un défaut complet en IL-12 p40,
alors que de nombreux granulomes
bien différenciés étaient visibles sur
une biopsie effectuée plus tardivement sur la même patiente [36]. De
façon comparable aux patients présentant un défaut d’activation cellulaire par l’IFN-γ, et à la différence des
souris déficientes dans cette même
voie d’activation, ces patients ont une
sensibilité qui se limite aux infections
mycobactériennes, à l’exception de
quelques infections par Salmonella.
Au niveau immunologique, le principal défaut constaté chez ces patients
est une forte diminution de la production d’IFN-γ pouvant être complémentée in vitro, et de façon dépendante de la dose par ajout d’IL-12
recombinante, confirmant le lien de
cause à effet entre le défaut génétique d’IL-12, et la diminution de
production d’IFN-γ. La production
résiduelle d’IFN-γ par des lymphocytes T et NK de ces patients activés
in vitro, rend vraisemblablement
compte de leur phénotype clinique
atténué, comme le montre également l’effet bénéfique du traitement
par l’IFN-γ des patients [42]. Une
incertitude demeure cependant sur
le type cellulaire responsable de cette
production résiduelle d’IFN-γ. Seule
l’identification de défauts complets
du récepteur de l’IL-12 affectant spécifiquement soit les lymphocytes T,
1115
IL-12
p35
IL-12Rβ1
p40
IL-12Rβ2
Membrane
plasmique
TYK2
JAK2
STAT4/STAT4
Paroi
nucléaire
Figure 4. Voie de signalisation de l’IL-12. La fixation de l’hérérodimère IL-12
à son récepteur induit l’activation de deux kinases (TYK2/JAK2) constitutivement associées aux deux chaînes du récepteur, permettant ainsi la formation
d’un homodimère STAT4. Cette activation entraîne la translocation nucléaire
du dimère STAT4, et sa fixation au niveau du promoteur de gènes inductibles par l’IL-12.
1116
soit les NK, permettrait de discriminer leur participation relative à cette
production d’IFN-γ.
Une famille dont un enfant présentait un défaut complet en IL-12Rβ1,
et a développé une infection disséminée par le BCG consécutive à sa vaccination, a récemment été étudiée.
De façon inattendue, une de ses
sœurs qui présentait la même mutation homozygote du gène IL12RB1, a
résisté à trois vaccinations par le BCG
à différents âges [41]. L’étude de
cette patiente semble indiquer, qu’à
la différence des individus présentant
un défaut d’activation cellulaire par
l’IFN-γ, il n’y a pas de corrélation
phénotype/génotype dans les défauts
d’activation par l’IL-12. En effet,
cette observation démontre que des
mécanismes indépendants de l’IL-12
peuvent, dans certains cas, suffire au
contrôle des infections par des mycobactéries peu virulentes comme le
BCG. De façon intéressante, cette
patiente a développé à l’adolescence
une péritonite tuberculeuse, une
forme rare et particulièrement sévère
d’infection par M. tuberculosis [43].
L’immunité indépendante de l’IL-12
apparaît ainsi insuffisante pour le
contrôle de l’infection par des mycobactéries plus virulentes comme
M. tuberculosis [41].
Les mécanismes rendant compte de
cette hétérogénéité inter- et intrafamiliale des déficits en IL-12Rβ1 ne
sont pas clairs. Une variabilité des
facteurs environnementaux et une
variabilité des souches vaccinales utilisées chez ces deux enfants ne peuvent pas être exclues, mais sont difficilement analysables a posteriori. Le
rôle de variations inter-individuelles
de la production d’IFN-γ résiduelle
qui serait, comme cela a été proposée par certains auteurs, induite par
l’IL-12, mais indépendante de l’IL12Rβ1 [44], semble peu probable,
puisque le phénotype clinique n’est
pas moins sévère que chez les
patients présentant un défaut en IL-
12 p40. Il paraît plus vraisemblable
que ces variations soient dues à une
hétérogénéité de la production
d’IFN-γ, indépendante de l’IL-12, ou
bien à une hétérogénéité de réponse
cellulaire à l’IFN-γ, bien que ces
hypothèses restent à démontrer.
A la différence de la souris, chez
laquelle le rôle indispensable de
l’axe IFN-γ/IL-12 dans le contrôle de
l’infection par M. tuberculosis avait été
clairement démontré, seuls des arguments indirects plaidaient en faveur
d’un rôle de ces deux cytokines dans
l’immunité contre la tuberculose
chez l’homme. En particulier, le rôle
de l’immunité induite par l’IL-12
dans la réponse à la tuberculose chez
l’homme avait seulement été suggéré
dans des études sur la production
d’IL-12 [45] et l’expression de son
récepteur [46] au niveau du site de
l’infection par M. tuberculosis. Cependant, aucun lien de cause à effet
n’avait pu être établi entre l’expression de cette cytokine et de son
récepteur au niveau du site infectieux, et l’immunité anti-tuberculeuse. Grâce à l’étude de patients
présentant le syndrome de prédisposition mendélienne aux infections
mycobactériennes, un rôle de l’IFN-γ
avait déjà été évoqué par l’étude
d’un premier patient présentant un
défaut partiel de l’IFN-γR1, qui avait
développé les symptômes d’une
tuberculose clinique primaire [22].
Ce malade n’avait pas été vacciné par
le BCG, ce qui le rend difficilement
comparable à la patiente ayant développé une péritonite tuberculeuse
[41]. La caractérisation de ces deux
patients apporte la première
démonstration de l’importance de
l’immunité induite par l’axe IL12/IFN-γ dans le contrôle de l’infection par M. tuberculosis chez l’homme
[41].
Conclusions
L’identification et la caractérisation
de patients présentant différentes
mutations dans les gènes IFNGR1,
IFNGR2, STAT1, IL12B, et IL12RB1 a
permis de démontrer le rôle essentiel
de l’immunité induite par l’IFN-γ,
dépendante de l’IL-12, dans le
contrôle des infections mycobactériennes chez l’homme. L’efficacité
de l’activation cellulaire induite par
l’IFN-γ apparaît directement proporm/s n° 11, vol. 17, novembre 2001
tionnelle à la sévérité du phénotype
clinique observé (Tableau I). Un
défaut complet d’activation par l’IL12, qui se traduit par une production
résiduelle d’IFN-γ, permettant donc
une activation partielle de l’immunité induite par l’IFN-γ, est lié dans la
majorité des cas identifiés à ce jour,
au développement d’infections atténuées par les mycobactéries peu virulentes. Cependant, des variabilités
phénotypiques inter- et intra-individuelles ont pu être démontrées par
l’étude de patients présentant un
même génotype IL12RB1. Il semblerait donc que certains mécanismes de
l’immunité anti-mycobactérienne
indépendants du récepteur de l’IL12, permettent dans certains cas le
contrôle de l’infection par les mycobactéries peu virulentes chez
l’homme (Tableau I). Ces mécanismes
alternatifs, qui restent cependant à
élucider, demeurent insuffisants au
contrôle de l’infection par des mycobactéries plus virulentes comme M.
tuberculosis. Le rôle essentiel de l’axe
IL-12/IFN-γ chez l’homme ressort
clairement de l’étude du syndrome
de prédispositon mendélienne aux
infections mycobactériennes. Une
question importante est de savoir qui
de l’IFN-γ ou de l’IL-12 apparaît le
premier en réponse à l’infection, et
induit la production de la seconde
cytokine. La production d’IL-12 par
les macrophages peu après l’infection est généralement considérée
comme l’événement premier de la
réponse aux pathogènes à développement intracellulaire. Il a cependant
été montré que la production d’IL-12
in vivo était obtenue en réponse à
l’infection par le BCG chez des souris
immunocompétentes, mais pas chez
des souris dépourvues de récepteurs
de l’IFN-γ [47]. Des résultats comparables ont été obtenus chez des
patients présentant un défaut du
récepteur de l’IFN-γ, qui ne produisent que 10 % de la quantité normale
d’IL-12 en réponse à l’activation par
la phytohémaglutinine (PHA) in vitro
[14]. Une production normale d’IL-
12 peut cependant être obtenue
après infection de souris déficientes
en IFN-γ, par Listeria monocytogenes
[48]. Bien qu’il paraisse ainsi difficile
de généraliser l’ordre de production
de ces deux cytokines dans le cadre
d’infections par tous les pathogènes
à développement intracellulaire, il
semble en tout cas que dans le cadre
des infections mycobactériennes,
l’IFN-γ soit la première cytokine produite. L’IL-12 et l’IFN-γ doivent donc
être considérées comme un axe non
pas uni-, mais bidirectionnel, tout au
moins dans l’immunité anti-mycobactérienne.
En tout état de cause, il est tentant
de spéculer quant au rôle de mutations entraînant un défaut partiel
d’activation cellulaire par l’IL-12, qui
n’affecteraient pas l’immunité contre
les mycobactéries peu virulentes,
mais favoriseraient le développement
d’infections par des mycobactéries
virulentes comme M. tuberculosis. Il a
été estimé qu’environ un tiers de la
population mondiale est infecté par
Tableau I. Quatre groupes d’individus peuvent être distingués selon la corrélation entre le génotype et le phénotype clinique
et cellulaire.
Génotype 1
Phénotype cellulaire 2
Défaut de
réponse
à l’IFN-γ
Phénotype clinique 3
Défaut de
production
d’IFN-γ
Infection
par le BCG
Infection
par MNT
Sévérité
Granulomes
Survenue
Infection par
M. tuberculosis
Âge de
survenue
Espèces
Témoins
c-IFN-γR1
c-IFN-γR2
+++
–
+++
+++
–
+++
+
–
–
+
Précoce
M. avium
M. kansasii
M. chelonae
M. fortuitum
M. smegmatis
pd-IFN-γR1
pr-IFN-γR2
pd-STAT1
+/–
+++
++
+
+/–
Tardive
pr-IFN-γR1
++/–
+++
+
+
–
–
M. avium
M. kansasii
M. intracellulare
M. abscessus
–
PI
c-IL-12 p40
c-IL-12Rβ1
+++
+++
+/–
+/–
+
+/–
+ (retardés)
+ (retardés)
+
+
M. fortuitum
M. avium
TG
PT
1
Les 8 génotypes différents identifiés chez les patients sont représentés (c : défaut complet ; p : défaut partiel ; r : transmission récessive ; d : transmission dominante).
Les cellules de ces patients présentent soit un défaut d’activation par l’IFN-γ soit un défaut de production d’IFN-γ : réponse/production normale (+++),
réponse nulle (–), défaut partiel modéré (++/–) ou plus important (+/–) de réponse ou de production.
3
Le phénotype clinique varie en fonction du génotype de ces patients. Les infections par le BCG sont soit non systématiques (+/–), soit très sévères
sans rémission (+++), soit moins sévères mais fréquemment récurrentes (++), ou non récurrentes (+), les individus contrôles étant résistant à l’infection (–). Ces infections s’accompagnent de granulomes bien différenciés et pauci-bacillaires (+) ou bien de granulomes lepromatoïdes, peu différenciés et multibacillaires (–). Des infections par des mycobactéries non tuberculeuses apparaissent systématiquement (+), peuvent apparaître (+/–), ou
n’ont jamais été décrites (–) selon le type de déficit. L’âge de survenue de l’infection par NTM varie en fonction du défaut (précoce, avant 10 ans ; tardif, après 10 ans). Une primo-infection clinique à M. tuberculosis (PI), une péritonite tuberculeuse (PT), et une tuberculose ganglionaire (TG) ont été
décrites chez deux patients.
2
m/s n° 11, vol. 17, novembre 2001
1117
M. tuberculosis. Un récent rapport de
l’Organisation Mondiale de la Santé
(OMS) estime à environ 8 millions le
nombre d’individus développant une
maladie clinique chaque année, et à
1,9 millions le nombre de décès liés à
cette infection [49]. Quelles sont les
différences génétiques entre les individus succombant à la maladie, ceux
qui développent une maladie
curable, et ceux qui sont infectés
mais asymptomatiques [50] ? Il est
possible qu’il existe un lien direct
entre un génotype particulier, impliqué dans la réponse immunitaire
contrôlée par l’axe IL-12/IFN-γ, et
les différents phénotypes cliniques
observés dans le cadre de la tuberculose. L’identification non seulement
de nouvelles mutations rares pathogènes de ces gènes, mais également
de mutations plus fréquentes ayant
un caractère pathogène moins marqué, et leur association aux formes
cliniques des infections mycobactériennes communes devrait permettre
de tester expérimentalement cette
hypothèse ■
RÉFÉRENCES
1. Salfinger M. Characteristics of the various
species of Mycobacteria. In : Rom WN,
Garay SM, eds. Tuberculosis. New York : Little
Brown and Company Inc, 1996 : 161-70.
2. Wolinsky E. Mycobacteria. In : Davis BD,
Dulbecco R, Eisen HN, Ginsberg HS, eds.
Microbiology, 4th ed. Philadelphia : J.B. Lippincott Company, 1990 : 647-64.
3. Calmette A. La vaccination préventive contre
la tuberculose par le BCG. Paris : Masson, 1927.
4. Holland SM. Nontuberculous mycobacteria. Am J Med Sci 2001 ; 321 : 49-55.
5. Flynn JL, Chan J. Immunology of tuberculosis. Annu Rev Immunol 2001 ; 19 : 93-129.
6. Stenger S, Modlin RL. T cell mediated
immunity to Mycobacterium tuberculosis. Curr
Opin Microbiol 1999 ; 2 : 89-93.
7. Kobayashi K, Yoshida T. The immunopathogenesis of granulomatous inflammation
induced by Mycobacterium tuberculosis. Meth
Enzymol 1996 ; 9 : 204-14.
1118
10. Casanova JL, Jouanguy E, Lamhamedi S,
Blanche S, Fischer A. Immunological conditions of children with BCG disseminated
infection. Lancet 1995 ; 346 : 581.
11. Casanova L, Blanche S, Emile JF, et al.
Idiopathic disseminated bacillus CalmetteGuerin infection : a French national retrospective study. Pediatrics 1996 ; 98 : 774-8.
12. Bach EA, Aguet M, Schreiber RD. The
IFN gamma receptor : a paradigm for cytokine receptor signaling. Annu Rev Immunol
1997 ; 15 : 563-91.
13. Altare F, Jouanguy E, Lamhamedi-Cherradi S, et al. A causative relationship between mutant IFNγR1 alleles and impaired
cellular response to IFN gamma in a compound heterozygous child. Am J Hum Genet
1998 ; 62 : 723-6.
24. Jouanguy E, Lamhamedi-Cherradi S,
Lammas D, et al. A human IFNGR1 small
deletion hotspot associated with dominant
susceptibility to mycobacterial infection. Nat
Genet 1999 ; 21 : 370-8.
25. Villella A, Picard C, Jouanguy E, et al.
Recurrent Mycobacterium avium osteomyelitis
associated with a novel dominant interferon
gamma receptor mutation. Pediatrics 2001 ;
107 : E47.
26. Doffinger R, Jouanguy E, Dupuis S, et al.
Partial interferon-gamma receptor signaling
chain deficiency in a patient with bacille
Calmette-Guerin and Mycobacterium abscessus
infection. J Infect Dis 2000 ; 181 : 379-84.
27. Dupuis S, Dargemont C, Thomassin N,
et al. Impairment of mycobacterial but not
viral immunity by a germline human STAT1
mutation. Science 2001 ; 293 : 300-3.
14. Holland SA, Dorman SE, Kwon A, et al.
Abnormal regulation of interferon gamma,
interleukin 12, and tumor necrosis factor
alpha in interferon gamma receptor 1 deficiency. J Infect Dis 1998 ; 178 : 1095-104.
28. Dupuis S, Doffinger R, Picard C, et al.
Human interferon-gamma-mediated immunity is a genetically controlled continuous
trait that determines the outcome of mycobacterial invasion. Immunol Rev 2000 ; 178 :
129-37.
15. Jouanguy E, Altare F, Lamhamedi S, et
al. Interferon-gamma-receptor deficiency in
an infant with fatal bacille Calmette-Guerin
infection. N Engl J Med 1996 ; 335 : 1956-61.
29. Remus N, Reichenbach J, Picard C, et al.
Impaired interferon gamma-mediated
immunity and susceptibility to mycobacterial infection in childhood. Pediatr Res 2001 ;
50 : 8-13.
16. Newport MJ, Huxley CM, Huston S, et al.
A mutation in the interferon-gamma-receptor gene and susceptibility to mycobacterial
infection. N Engl J Med 1996 ; 335 : 1941-9.
30. Trinchieri G. Interleukin-12 : a cytokine
at the interface of inflammation and immunity. Adv Immunol 1998 ; 70 : 83-243.
17. Pierre-Audigier C, Jouanguy E, Lamhamedi S, et al. Fatal disseminated Mycobacterium smegmatis infection in a child with inherited interferon gamma receptor deficiency.
Clin Infect Dis 1997 ; 24 : 982-4.
31. Presky DH, Yang H, Minetti LJ, et al. A
functional interleukin 12 receptor complex
is composed of two beta- type cytokine
receptor subunits. Proc Natl Acad Sci USA
1996 ; 93 : 14002-7.
18. Roesler J, Kofink B, Wendisch J, et al.
Recurrent mycobacterial and Listeria infections in a child with interferon γ receptor
deficiency. Exp Hematol 1999 ; 27 : 1368-74.
32. Zou J, Presky DH, Wu CY, Gubler U. Differential associations between the cytoplasmic regions of the interleukin-12 receptor
subunits beta-1 and beta-2 and JAK kinases.
J Biol Chem 1997 ; 272 : 6073-7.
19. Jouanguy E, Dupuis S, Pallier A, et al. In
a novel form of IFN-gamma receptor 1 deficiency, cell surface receptors fail to bind
IFN-gamma, J Clin Invest 2000 ; 105 : 142936.
33. Jacobson NG, Szabo SJ, Weber-Nordt
RM, et al. Interleukin 12 signaling in T helper type 1 (Th1) cells involves tyrosine
phosphorylation of signal transducer and
activator of transcription (Stat)3 and Stat4. J
Exp Med 1995 ; 181 : 1755-62.
20. Dorman SE, Holland SM. Mutation in
the signal-transducing chain of the interferon-gamma receptor and susceptibility to
mycobacterial infection. J Clin Invest 1998 ;
101 : 2364-9.
34. Naeger LK, McKinney J, Salvekar A,
Hoey,T. Identification of a STAT4 binding
site in the interleukin-12 receptor required
for signaling. J Biol Chem 1999 ; 274 : 1875-8.
21. Fieschi C, Dupuis S, Picard,C, Smith CI,
Holland SM, Casanova JL. High levels of
interferon gamma in the plasma of children
with complete interferon gamma receptor
deficiency. Pediatrics 2001 ; 107 : E48.
35. Barbulescu K, Becker C, Schlaak JF,
Schmitt E, Meyer zum Buschenfelde KH,
Neurath MF. IL-12 and IL-18 differentially
regulate the transcriptional activity of the
human IFN-gamma promoter in primary
CD4+ T lymphocytes. J Immunol 1998 ; 160 :
3642-7.
8. Drobniewski F, Pozniak A, Uttley A.
Tuberculosis and AIDS. J Med Microbiol
1995 ; 43 : 85-91.
22. Jouanguy E, Lamhamedi-Cherradi S,
Altare F, et al. Partial interferon-gamma
receptor 1 deficiency in a child with tuberculoid bacillus Calmette-Guerin infection
and a sibling with clinical tuberculosis. J
Clin Invest 1997 ; 100 : 2658-64.
9. Primary immunodeficiency diseases.
Report of an IUIS Scientific Committee.
International Union of Immunological
Societies. Clin Exp Immunol 1999 ; 118
(suppl 1) : 1-28.
23. Allende LM, Lopez-Goyanes A, Paz-Artal
E, et al. A point mutation in a domain of
gamma interferon receptor 1 provokes
severe immunodeficiency. Clin Diagn Lab
Immunol 2001 ; 8 : 133-7.
36. Altare F, Lammas D, Revy P, et al. Inherited interleukin 12 deficiency in a child
with bacille Calmette-Guérin infection. J
Clin Invest 1998 ; 102 : 2035-40.
37. Aksu G, Trpan C, Çavuolu C, Soydan S,
Altare F, Casanova JL, Kutukculer N. Mycobacterium fortuitum-chelonae complex infection in a child with complete interleukin-12
receptor beta-1 deficiency. Pediatr Infect Dis J
2001 ; 20 : 551-3.
m/s n° 11, vol. 17, novembre 2001
RÉFÉRENCES
38. Altare F, Durandy A, Lammas D, et al.
Impairment of mycobacterial immunity in
human interleukin-12 receptor deficiency.
Science 1998 ; 280 : 1432-5.
39. De Jong R, Altare F, Haagen IA, et al.
Severe mycobacterial and Salmonella infections in interleukin-12 receptor-deficient
patients. Science 1998 ; 280 : 1435-8.
40. Sakai T, Matsuoka M, Aoki M, Nosaka K,
Mitsuya H. Missense mutation of the interleukin-12 receptor beta-1 chain-encoding
gene is associated with impaired immunity
against Mycobacterium avium complex infection. Blood 2001 ; 97 : 2688-94.
41. Altare F, Ensser A, Breiman A, et al.
Interleukin-12 receptor β1-deficiency in a
patient with abdominal tuberculosis. J Infect
Dis 2001 ; 184 : 231-6.
42.Altare F, Jouanguy E, Lamhamedi S, Döffinger R, Fischer A, Casanova JL. Mendelian
susceptibility to mycobacterial infections in
man. Curr Opin Immunol 1998 ; 10 : 413-7.
43. Horvath KD, Whelan RL. Intestinal
tuberculosis : return of an old disease. Am J
Gastroenterol 1998 ; 93 : 692-6.
44. Verhagen CE, de Boer T, Smits HH, et
al. Residual type 1 immunity in patients
genetically deficient for interleukin 12
receptor beta-1 (IL-12R beta-1). Evidence
for an IL-12R beta-1-independent pathway
of IL-12 responsiveness in human T cells. J
Exp Med 2000 ; 192 : 517-28.
45. Zhang M, Gately MK, Wang E, et al.
Interleukin 12 at the site of disease in tuberculosis, J Clin Invest 1994 ; 93 : 1733-9.
Summary
46. Zhang M, Gong J, Presky DH, Xue W,
Barnes PF. Expression of the IL-12 receptor
beta 1 and beta 2 subunits in human tuberculosis. J Immunol 1999 ; 162 : 2441-7.
IL-12 and IFN-γ : two key factors
of anti-mycobacterial immunity
in humans
47. Flesch IE, Hess JH, Huang S, et al. Early
interleukin 12 production by macrophages
in response to mycobacterial infection
depends on interferon gamma and tumor
necrosis factor alpha. J Exp Med 1995 ; 181 :
1615-21.
Common mycobacterial diseases,
tuberculosis, leprosy, and Buruli
ulcer are responsible for considerable mortality and morbidity
world-wide. Other mycobacterial
species, such as Bacillus CalmetteGuerin (BCG) vaccines and environmental mycobacteria, are less
virulent in humans, although they
may cause severe infections in case
of impaired immunity. The clinical
characterisation and molecular elucidation of the syndrome of Mendelian susceptibility to mycobacterial infections demonstrated the
key role of Interferon-γ (IFN-γ),
and its potent inducer Interleukin12 (IL-12), in anti-mycobacterial
immunity. The role of the IFNγ/IL-12 axis in vulnerability to
common mycobacterial diseases is
now testable.
48. DiTirro J, Rhoades ER, Roberts AD, et
al. Disruption of the cellular inflammatory
response to Listeria monocytogenes infection
in mice with disruptions in targeted genes.
Infect Immun 1998 ; 66 : 2284-9.
49. Dye C, Scheele S, Dolin P, Pathania V,
Raviglione M. Consensus statement. Global
burden of tuberculosis : estimated incidence, prevalence and mortality by country.
WHO Global Surveillance and Monitoring
Project. JAMA 1999 ; 282 : 677-86.
50. Abel L, Casanova JL, Genetic predisposition to clinical tuberculosis : bridging the
gap between simple and complex inheritance. Am J Hum Genet 2000 ; 67 : 274-7.
TIRÉS À PART
F. Altare.
APPEL D’ OFFRES 2002 INSTITUT DANONE
Dans le cadre de sa mission d'encouragement
de la recherche,
l'Institut Danone propose
l’Appel d’Offres 2002 “Alimentation et
Santé” pour soutenir financièrement
des équipes de recherche en nutrition pour
la réalisation d’un projet sur 2 ans
■
Population
Fœtus, nourrisson, enfant d'âge préscolaire
ou scolarisé
■
Un montant total
de 76 250 5 (500 000 F)
■
Le jury désigné par le Conseil Scientifique de
l’Institut Danone sera présidé par M. P. Ferré,
les Pr J. Navarro et M. Vidailhet
m/s n° 11, vol. 17, novembre 2001
Alimentation et nutrition
- Sevrage et diversification alimentaire
- Habitudes et rythmes alimentaires
- Alimentation à l’école
- Nutriments
- Éducation sensorielle et nutritionnelle
Développement
- Croissance staturo-pondérale
croissance osseuse, rythmes de croissance,
composition corporelle, prévention des
pathologies nutritionnelles
- Maturation psychosensorielle
développements neuropsychologique
et neurosensoriel
- Développement physiologique
maturation du système immunitaire,
développement des fonctions digestive et
intestinale (flore)
Dossier de candidature
sur www.institutdanone.org
Date limite de candidatures :
28 décembre 2001
1119