Tuberculose ou candidoses : nous ne sommes pas égaux face aux

Communiqué de presse
9 juillet 2015
Tuberculose ou candidoses : nous ne sommes pas égaux face
aux infections mycobactériennes et fongiques.
Découverte d’une cible clé de la réponse immunitaire à l’Institut Imagine
Le Laboratoire franco-américain de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses, dirigé
par le Pr Jean-Laurent Casanova vient de démontrer l’implication du gène RORC dans la
lutte contre les infections mycobactériennes et fongiques. Les chercheurs se sont penchés
sur l’étude des composantes génétiques de la susceptibilité aux mycobactéries et aux
champignons chez l’homme. Leurs travaux, qui paraissent le 9 juillet dans la revue Science,
mettent en évidence l’importance de la protéine spécifique, appelée RORC, dans
l’immunité contre les mycobactéries et les champignons. La compréhension du mécanisme
d’action de RORC permettra une meilleure connaissance de l’immunité anti-
mycobactérienne et antifongique.
En étudiant sept enfants de trois familles d’origines différentes et atteints à la fois de candidose
cutanéo-muqueuse (infection causé par un champignon appelé Candida albicans) et d’infections
mycobactériennes (Mycobacterium tuberculosis responsable de la tuberculose (TB) ou
Mycobacterium bovis bacille de Calmette-Guérin), les chercheurs ont mis en évidence le
dysfonctionnement du gène RORC. Contrairement à ce qui était connu dans des modèles animaux,
où RORC joue un rôle dans la lutte contre les infections fongiques, chez l’homme ce même gène est
également impliqué dans l’immunité dirigée contre les mycobactéries. En particulier, dans les
lymphocytes T (cellules essentielles du système immunitaire), RORC va entrainer la production
d’interféron gamma (IFN-γ), molécule essentielle dans la lutte contre les infections
mycobactériennes, mais également induire l’expression de l’interleukine 17, molécule clé dans
l’immunité fongique.
RORC est un facteur de transcription exprimé sous deux isoformes fonctionnelles (ROR gamma et
ROR gamma T). En utilisant la technologie de séquençage d’exomes (partie codante de l’ADN)
combinée à l’analyse de liaison, les chercheurs ont ainsi pu identifier les défauts génétiques chez ces
7 enfants souffrant d’une co-infection inhabituelle mycobactérienne et fongique. Les mutations sur
ROR gamma et ROR gamma T chez ces sept enfants les empêchent de lutter efficacement contre
ces deux types d’infections. Six jeunes enfants ont ainsi développé une infection sévère au bacille de
Calmette-Guérin et un patient a également développé une tuberculose sévère en combinaison avec
des infections fongiques.
Le rôle de RORC avait été principalement décrit jusqu’alors in vitro et in vivo chez le modèle murin
dans l’immunité fongique. Les souris déficientes en RORC montrent une plus grande susceptibilité à
l’infection par Candida albicans, comparées à des souris sauvages.
Dans l’article publié ce 9 juillet dans Science, l’équipe du Pr Jean-Laurent Casanova détaille le mode
d’action de la protéine RORC. Les chercheurs montrent qu’en plus de son rôle dans l’immunité
fongique, il s’agit d’une molécule sécrétée en réponse à l’infection mycobactérienne, qui induit la
production d’IFN-γ. Ces travaux mettent donc en lumière un nouvel acteur, RORC, dans la lutte
contre les maladies mycobactériennes.

De nombreuses perspectives s’ouvrent grâce à cette découverte. Sur le plan médical, le dépistage
de nouveaux patients est en cours, et une alternative thérapeutique pourrait être l’injection d’IFN-γ
chez ce type de patients. De plus, ces travaux montrent le rôle clé de RORC dans la lutte contre les
infections mycobactériennes et fongiques. Sur le plan scientifique, la compréhension fine du
mécanisme d’action de RORC et de ses régulations permettra certainement une meilleure
connaissance de l’immunité anti-mycobactérienne, étape nécessaire à la lutte contre la tuberculose
et l’immunité antifongique, étape nécessaire à la lutte contre les champignons.
Institut Imagine
Premier pôle européen de recherche, de soins et d’enseignement sur les maladies génétiques,
l’Institut Imagine a pour mission de les comprendre et les guérir. L’Institut rassemble 850 des
meilleurs médecins, chercheurs et personnels de santé dans une architecture créatrice de synergies.
C’est ce continuum inédit d’expertises, associé à la proximité des patients, qui permet à Imagine
d’accélérer les découvertes et leurs applications au bénéfice des malades. Les quelque 9000 maladies
génétiques recensées touchent 35 millions de patients en Europe, dont 3 millions en France, où l’on
compte chaque année 30 000 nouveaux cas. 60 % des enfants accueillis en consultation repartent sans
diagnostic génétique et 90 % des maladies génétiques n’ont pas encore de traitement curatif. Face à
cette problématique majeure de santé publique, le défi est double : diagnostiquer et guérir.
www.institutimagine.org
Laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses
L'objet du laboratoire est de déterminer les bases génétiques de la prédisposition ou de la résistance
aux maladies infectieuses chez l'homme. Deux hypothèses de travail guident sa démarche
expérimentale. D'une part, l'agent infectieux microbien est nécessaire, mais non suffisant, au
développement d'une maladie infectieuse. D'autre part, il existe une différence de degré et non de
nature, au plan immunologique et génétique, entre les sujets qui développent une infection
opportuniste rare et ceux qui développent une maladie infectieuse commune. Le laboratoire associe
deux équipes à Paris et New York qui collaborent autour de projets communs : l'équipe
d'épidémiologie génétique et l'équipe de génétique moléculaire, qui ont deux approches
complémentaires et synergiques.
Référent scientifique : Jean Laurent Casanova
Laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses
Université Paris Descartes – Inserm
Institut Imagine, Institut des Maladies Génétiques
Université de Rockefeller, New York, USA
Jean-Laurent Casanova est Professeur associé à l’hôpital Necker Enfants-Malades, co-
directeur avec le Dr Laurent Abel du laboratoire de Génétique Humaine des Maladies
Infectieuses à l’Institut Imagine à Paris. Il est également Professeur à l’Université
Rockefeller à New York. En 2014, il a été nommé membre investigateur au Howard Hugues
Medical Institute et a reçu le Prix Koch. Cette année, le Pr Casanova est devenu membre
(« foreign associate ») de l’Académie Nationale des Sciences des Etats-Unis.
Contacts médias
Béatrice Parinello-Froment, [e-mail], 06 63 72 16 06
Pauline Rodrigue-Moriconi, [e-mail], 06 77 23 71 19