immuno grossesse 29 sept

Immunologie de la grossesse
Pr Frédéric Bérard
Service d’Allergologie et Immunologie Clinique
CHU Lyon Sud
[email protected]
Grossesse = paradoxe immunologique
Les faits :
a) Grossesse = greffe semi allogénique (voire allogénique si
« mère porteuse »)
b) Présence d’Ac contre des Ag paternels mais pas de rejet du
fœtus (primipare = 15%, multipare = 75% si le père reste le
même)
c) Modèles animaux : greffe de tumeur paternelle tolérée
pendant la grossesse puis rejetée ensuite
Donc grossesse = tolérance ACTIVE
Foetus - placenta - muqueuse utérine - mère
• Phase sécrétoire :
– les glandes deviennent sécrétoires
– les cellules stromales périartériolaires ont un aspect
épithélioïde
• Infiltration par de nombreux leucocytes, NK, Ly T,
mono/macrophages : climat Th2+++
Décidualisation
= permettre
l’implantation
Villosités chorioniques
(Couches externes du
placenta) = Trophoblaste
= 2 couches
1- Externe =
syncitiotrophoblaste
2- Interne = cytotrophoblaste
les cellules du
cytotrophoblaste prolifèrent
dans la déciduale (zone
d’échange +++)
Interface foetus / mère
• Trophoblaste (cellules fœtales) :
– production PGE2, TGF-β2, IL-10
– Syncitiotrophoblaste : pas d’expression des
molécules CMH de classe I
– Cytotrophoblaste : expression de HLA-G +++
Récepteurs d’HLA-G
Récepteurs ILT
« Ig-like transcript »
Motif ITIM
Expression de HLA-G = inhibition
cytotoxicité TCD8+
cytotoxicité NK
alloprolifération TCD4 (+ polarisation CD4 vers TH2)
maturation des DC
HLA G et HLA E
Cellules trophoblastiques
HLA-E (fixation peptide signal HLA classe I)
HLA-G
ILT2
NKG2A
SHP
ITI
CD9
NK de la decidua
ITI
Signal OFF
Interface foetus / mère
• Les cellule déciduales de la muqueuse utérine
(contact avec le placenta) produisent aussi :
– TGF-β2 (inhibent la réponse de rejet)
– IL-11
– Fas-L (destruction des LT activés)
Les lymphocytes T maternels
• Dans la décidua : TCD4+ CD8+ ainsi que des LT γδ.
• Récepteurs à la progestérone
– pas en dehors de la grossesse ni chez certaines patientes avec
avortements spontanés
– Leur stimulation entraîne sécrétion de substances tolérogènes
• Modification de l ’équilibre Th1/Th2 localement +++ :
– diminution de la production des cytokines de type Th1
– augmentation des cytokines Th2 qui permettent la tolérisation
du conceptus.
Les lymphocytes T maternels
• les lymphocytes maternels produisent aussi :
– LIF = facteur permettant l’implantation de l’oeuf
(avec IL-11 = famille de l’IL-6) et shift Th2
• Souris déficientes en IL-11 et/ou LIF : infertilité
– des facteurs de croissance du placenta (Th2 / IL-4,
IL-5, IL-10) pendant toute la durée de la grossesse,
(et un peu d’IFN-γ uniquement pendant le premier
trimestre) d’ou balance modifiée avec Th2>Th1 :
• amélioration des maladies Th1 pendant la grossesse (PR)
• aggravation des maladies Th2 (Lupus,...)
Cellules NK
(70% des cellules de la decidua au début : remodelage et
nidification mais inhibées au contact du fœtus : sinon rejet)
Control fertile patient
(NK COUNT = 10/field);
Patient with implantation
failure and NK excess pattern
(NK = 135/field)
Lédée-Bataille. New role for IL-12 and IL-18 in IVF. Fertil Steril 2004.
Lymphocytes T régulateurs
• LT (CD3+) CD4+ CD25+
• Présents dans la décidua 14% des TCD4+
• Augmentation des cellules circulantes
Cellules T reg
• Prolifération stimulée par les hormones
maternelles
• Fonctionnelles (inhibent in vitro une réponse
allogénique)
• Production d’IL-10 et de TGF-β1
• Chez la souris :
– les lymphocytes de souris prégnantes expriment
l’ARN de Foxp3 1000 fois plus que les LT des
souris non prégnante
– Déplétion en T reg CD4+ CD25+ = perte de la
gestation.
Rôle inhibiteur (protecteur de la
grossesse) des macrophages maternels
• Sécrétion d’IL-10
• Production de l’enzyme indolamine 2,3dioxygénase (IDO) qui catabolise le tryptophane
(aussi produit / cellules déciduales)
• IDO rôle important dans la tolérance des foétus
allogéniques +++ (aussi / cellules tumorales)
• Faible expression de CD80 et CD86 (B7.1 et
B7.2)
Avortements spontanés (AS) de
cause immunologique
• Modèles de souris :
– Blocage des avortements spontanés si blocage de
l’activité NK (plus de production d’IFN-γ)
– Induction de réponses Th1 (IFN-γ) chez les souris
sensibles à leishmania : amélioration réponse
contre leishmania, mais avortements spontanés
– Plusieurs grossesses chez souris = diminution
réponse à leishmania
• Aussi : immunisations contre les cellules du
père (Rhésus, anti-HLA,...)
Espèce humaine
• Gravité de la listériose chez la femme
enceinte :
– en début de grossesse induction d ’une réponse
Th1 qui est abortive
– en fin de grossesse réponse Th2 incapable de
contenir l’agent pathogène listériose grave et
risque de passage à l ’enfant
• Toxoplasmose
– Abortive en début de gestation
– Risque d’infection chronique chez l ’enfant
IL-12 et IL-18 = « Pro-Th1 »
• A forte dose IL-12 ou IL-12 + IL-18 sont
abortives
• Étude immunohistochimique en phase lutéale LédéeBataille. New role for IL-12 and IL-18 in IVF. Fertil Steril 2004.
Contrôle
Excès d ’IL-12
Défaut d ’IL-12
Toxémie Gravidique
• Infiltration des artères de l’utérus par cellules du SI
(LT, NK,...) : HTA, oedemes des MI, protéinurie (prééclampsie) : aspect histologique identique à rejet d’un
transplant
• Surtout lors d’une première grossesse (fréquente
amélioration grossesses ultérieures, sauf si
changement du père à chaque fois) :
= réaction immunitaire anormale de la mère : exemple
– pas d’HLA-G
– peu de productiond d’IL-10 / placenta
– balance Th1/Th2 en faveur de Th1 d’ou stress oxydatif
(macrophages stimulés)
Conclusion
• Nombreux mécanismes immunologiques
permettant l’implantation puis le maintien de
la gestation par l’induction d’une tolérance
sans induction d’immunosuppression.
• Rôle aussi du système immunitaire dans les
mécanismes pathologiques comme l’éclampsie.