Table des matières

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Table des matières
Pages
Remerciements 2
Listes des abréviations 6
Liste des figures 7
Résumé 9
1. Introduction 12
1.1. Historique de la tuberculose 12
1.2. Epidémiologie de la tuberculose 13
1.3. La bactérie : Mycobacterium tuberculosis 15
1.3.1. Description 15
1.3.2. La paroi et les facteurs de virulence 16
1.4. La pathogenèse tuberculeuse 17
1.5. Le dépistage et diagnostic de la tuberculose 19
1.6. Les traitements et les mycobactéries résistantes 21
1.7. L’approche vaccinale 24
1.8. La réponse immunitaire spécifique à M. tuberculosis 26
1.8.1. L’immunité innée et les récepteurs « Toll-like » 27
1.8.2. Le macrophage 29
1.8.3. La cellule dendritique 32
1.8.4. La cellule « natural killer » 33
1.8.5. Les cytokines 34
1.8.5.1. L’interleukine-12 35
1.8.5.2. Le facteur de nécrose tumorale-α36
1.8.5.3. Les cytokines immunorégulatrices 37
1.8.5.4. L’interféron-γ38
1.8.6. L’immunité cellulaire – Les lymphocytes T conventionnels 39
1.8.6.1. Les lymphocytes T CD4+39
1.8.6.2. Les lymphocytes T CD8+41
1.8.6.2.1. Les fonctions effectrices des lymphocytes T CD8+43
1.8.6.2.2. L’activation croisée des lymphocytes T CD8+46
1.8.6.2.3. Les interactions entres les lymphocytes T CD4+ et T CD8+49
1.8.7. L’immunité cellulaire – Les lymphocytes T non-conventionnels 50
1.8.7.1. Les lymphocytes restreints aux molécules CD1 50

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1.8.7.2. Les lymphocytes T γδ 51
1.9. Les antigènes mycobactériens 52
1.9.1. La « heparin-binding hemagglutinin » 54
1.9.1.1. Description de l’antigène 54
1.9.1.2. La modification post-traductionnelle de la HBHA 56
1.9.2. Le rôle des modifications post-traductionnelles dans l’immunité 57
1.9.2.1. La glycosylation des protéines 58
1.9.2.2. La méthylation 59
2. Les buts et objectifs 61
3. Les matériels et méthodes 64
3.1. Le recrutement des échantillons sanguins 64
3.2. Isolement des cellules mononuclées du sang périphérique par gradient de densité 64
3.3. Dosage des cytokines secrétées au cours de la stimulation antigénique 65
3.4. Analyse du phénotype des cellules productrices de cytokines en réponse aux
antigènes 65
4. Résultats 67
4.1. Divergence des réponses humorale et cellulaire induites par une adhésine de
Mycobacterium tuberculosis, la « heparin-binding hemagglutinin » chez les
sujets infectés souffrant ou non de tuberculose active 67
« Differential T and B cell responses against Mycobacterium tuberculosis
heparin-binding hemagglutinin adhesin in infected healthy individuals
and patients with tuberculosis »
4.1.1. Résultats supplémentaires 76
4.1.1.1. Spécificité antigénique de l’immunité à médiation cellulaire induite
par la HBHA 76
4.1.1.2. Immunocompétence des patients tuberculeux 78
4.2. Fonctions effectrices des lymphocytes T CD8+ spécifiques à la
« heparin-binding hemagglutinin » au cours de la tuberculose latente 80
« Effector functions of heparin-binding hemagglutinin-specific CD8+ T
lymphocytes in latent human tuberculosis »

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4.2.1. Résultats supplémentaires 109
4.2.1.1. Rôle des interactions cellulaires dans l’activation des cellules NK
en réponse à la HBHA 109
4.2.1.2. Importance de la fraction monocytaire dans l’établissement
d’une réponse lymphocytaire T CD8+ spécifique à la HBHA 111
4.2.1.3. Corrélation entre les productions d’IFN-γ et de perforine induite
par la HBHA 113
4.2.1.4. Caractérisation de l’infection des macrophages par M. bovis BCG 115
4.3. Immunité cellulaire dépendante de la méthylation de la « heparin-binding
hemagglutinin » de Mycobacterium tuberculosis 117
« Methylation-dependent T cell immunity to Mycobacterium tuberculosis
heparin-binding hemagglutinin »
4.3.1. Résultats supplémentaires 125
4.3.1.1. Effet de l’ancienneté du contact avec le bacille de Koch sur la
différenciation des sujets infectés malades et non-malades 125
4.3.1.2. Effet de la dose d’antigènes sur la production d’IFN-γ127
5. Discussion 129
6. Conclusions et Perspectives 149
7. Bibliographie 150
8. Intitulé de la thèse annexe 177