Table des matières

Table des matières
Pages
Remerciements
2
Listes des abréviations
6
Liste des figures
7
Résumé
9
1. Introduction
12
1.1. Historique de la tuberculose
12
1.2. Epidémiologie de la tuberculose
13
1.3. La bactérie : Mycobacterium tuberculosis
15
1.3.1.
Description
15
1.3.2.
La paroi et les facteurs de virulence
16
1.4. La pathogenèse tuberculeuse
17
1.5. Le dépistage et diagnostic de la tuberculose
19
1.6. Les traitements et les mycobactéries résistantes
21
1.7. L’approche vaccinale
24
1.8. La réponse immunitaire spécifique à M. tuberculosis
26
1.8.1.
L’immunité innée et les récepteurs « Toll-like »
27
1.8.2.
Le macrophage
29
1.8.3.
La cellule dendritique
32
1.8.4.
La cellule « natural killer »
33
1.8.5.
Les cytokines
34
1.8.6.
1.8.7.
1.8.5.1. L’interleukine-12
35
1.8.5.2. Le facteur de nécrose tumorale-α
36
1.8.5.3. Les cytokines immunorégulatrices
37
1.8.5.4. L’interféron-γ
38
L’immunité cellulaire – Les lymphocytes T conventionnels
39
1.8.6.1. Les lymphocytes T CD4+
39
1.8.6.2. Les lymphocytes T CD8+
41
1.8.6.2.1.
Les fonctions effectrices des lymphocytes T CD8+
43
1.8.6.2.2.
L’activation croisée des lymphocytes T CD8+
46
1.8.6.2.3.
Les interactions entres les lymphocytes T CD4+ et T CD8+
49
L’immunité cellulaire – Les lymphocytes T non-conventionnels
1.8.7.1. Les lymphocytes restreints aux molécules CD1
50
50
3
1.8.7.2. Les lymphocytes T γδ
1.9. Les antigènes mycobactériens
1.9.1.
1.9.2.
La « heparin-binding hemagglutinin »
51
52
54
1.9.1.1. Description de l’antigène
54
1.9.1.2. La modification post-traductionnelle de la HBHA
56
Le rôle des modifications post-traductionnelles dans l’immunité
57
1.9.2.1. La glycosylation des protéines
58
1.9.2.2. La méthylation
59
2. Les buts et objectifs
61
3. Les matériels et méthodes
64
3.1. Le recrutement des échantillons sanguins
64
3.2. Isolement des cellules mononuclées du sang périphérique par gradient de densité
64
3.3. Dosage des cytokines secrétées au cours de la stimulation antigénique
65
3.4. Analyse du phénotype des cellules productrices de cytokines en réponse aux
antigènes
65
4. Résultats
67
4.1. Divergence des réponses humorale et cellulaire induites par une adhésine de
Mycobacterium tuberculosis, la « heparin-binding hemagglutinin » chez les
sujets infectés souffrant ou non de tuberculose active
67
« Differential T and B cell responses against Mycobacterium tuberculosis
heparin-binding hemagglutinin adhesin in infected healthy individuals
and patients with tuberculosis »
4.1.1.
Résultats supplémentaires
76
4.1.1.1. Spécificité antigénique de l’immunité à médiation cellulaire induite
par la HBHA
4.1.1.2. Immunocompétence des patients tuberculeux
76
78
4.2. Fonctions effectrices des lymphocytes T CD8+ spécifiques à la
« heparin-binding hemagglutinin » au cours de la tuberculose latente
80
« Effector functions of heparin-binding hemagglutinin-specific CD8+ T
lymphocytes in latent human tuberculosis »
4
4.2.1.
Résultats supplémentaires
109
4.2.1.1. Rôle des interactions cellulaires dans l’activation des cellules NK
en réponse à la HBHA
109
4.2.1.2. Importance de la fraction monocytaire dans l’établissement
d’une réponse lymphocytaire T CD8+ spécifique à la HBHA
111
4.2.1.3. Corrélation entre les productions d’IFN-γ et de perforine induite
par la HBHA
113
4.2.1.4. Caractérisation de l’infection des macrophages par M. bovis BCG
115
4.3. Immunité cellulaire dépendante de la méthylation de la « heparin-binding
hemagglutinin » de Mycobacterium tuberculosis
117
« Methylation-dependent T cell immunity to Mycobacterium tuberculosis
heparin-binding hemagglutinin »
4.3.1.
Résultats supplémentaires
125
4.3.1.1. Effet de l’ancienneté du contact avec le bacille de Koch sur la
différenciation des sujets infectés malades et non-malades
4.3.1.2. Effet de la dose d’antigènes sur la production d’IFN-γ
125
127
5. Discussion
129
6. Conclusions et Perspectives
149
7. Bibliographie
150
8. Intitulé de la thèse annexe
177
5