Le mystère des protéines prions : des maladies neurodégénératives

abc
revue générale
Ann Biol Clin 2005 ; 63 (2) : 121-6
Le mystère des protéines prions :
des maladies neurodégénératives
à la biologie de la reproduction
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Prix international de la SFBC 2004
K. Peoc’h
Service de biochimie et biologie
moléculaire, Hôpital Lariboisière,
et EA 3621,
Faculté de pharmacie Paris 5, Paris
<[email protected]>
Résumé. Les maladies à prions humaines sont des maladies neurodégénératives rares, toujours mortelles, liées à des agents pathogènes de nature
protéique dénués d’acide nucléique. La plus fréquente est la maladie de
Creuzfeldt-Jakob (MCJ), qui existe sous une forme sporadique, génétique ou
acquise (iatrogène ou nouvelle variante, v-MCJ). Le diagnostic de certitude est
fondé sur l’examen neuropathologique. Cependant, du vivant du patient, des
marqueurs de destruction neuronale sont détectables dans le LCR, l’étude du
gène de la protéine prion permet d’identifier des mutations responsables des
formes génétiques et la protéine prion pathologique peut être mise en évidence
dans les amygdales de patients atteints de v-MCJ. L’agent impliqué est encore
mal connu et la découverte des premières protéines prion like n’a pas permis
pour le moment d’élucider le mystère.
Mots clés : ataxie cérébelleuse, démence, maladie de Creuzfeldt-Jakob, prion,
protéine 14-3-3, Doppel
Abstract. Human prion diseases are rare neurodegenerative diseases, due to
proteinaceous infectious particles, named prions. The most frequent of these
rare diseases is Creutzfeldt-Jakob disease, which can be sporadic, inherited or
acquired (iatrogenic or variant). The diagnosis is based on the post mortem
examination of the brain. During the life of the patient, neuronal markers may
be detected in CSF, the prion protein gene PRNP may be screened for pathogenic mutations linked to inherited prion disease forms, and the pathogenic prion
protein may be evidenced in the tonsils of patients affected with the variant
form of the disease. The agent responsible of the disease is still imperfectly
known, and the recent discovery of the “prion like“ proteins did not help at this
point to elucidate the mystery.
Article reçu le 9 août 2004,
accepté le 15 novembre 2004
Key words: cerebellar ataxia, prion, Creuzfeldt-Jakob disease, dementia,
14-3-3 protein, prion, Doppel
Bien qu’initialement classées parmi les infections virales
lentes, les maladies à prions humaines ne sont pas liées à
l’infection de l’organisme par un virus mais à l’accumulation dans le système nerveux central de particules infectieuses protéiques appelées prions, acronyme de proteinaceous infectious particle [1]. Ces maladies, également
appelées encéphalopathies spongiformes subaiguës transTirés à part : K. Peoc’h
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missibles illustrent une relation hôte-parasite d’un genre
nouveau. En effet, les prions sont le premier exemple
connu d’agents pathogènes dénués d’acide nucléique [1].
Les maladies à prions représentent un groupe de maladies
neurodégénératives rares, d’évolution rapidement mortelle, retrouvées chez l’homme comme chez l’animal. À
ce jour, aucun traitement n’est disponible, et le diagnostic
de certitude repose toujours sur l’examen neuropathologique post mortem.
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Définition des maladies à prions
Les maladies à prions se définissent par l’accumulation
dans le système nerveux central de particules infectieuses
de nature protéique dépourvues d’acide nucléique et constituées majoritairement, si ce n’est uniquement, d’une isoforme anormale (PrPSc, Sc pour scrapie du nom de la
tremblante en anglais) d’un constituant cellulaire normal,
la protéine prion (PrPc, c pour cellulaire). Les deux protéines PrPc et PrPSc diffèrent uniquement par leur structure
tridimensionnelle. Alors que PrPc est riche en hélice a,
PrPSc présente une structure riche en feuillets b, favorisant
l’agrégation de la protéine. PrPc est une protéine ubiquitaire, exprimée majoritairement au niveau du système nerveux central. Cette protéine, dont le rôle physiologique est
encore mal connu, semble capable de lier le cuivre [2].
La propagation des prions repose sur la propriété de PrPSc
de modifier la conformation des molécules de PrPc de
l’hôte par contact. PrPSc imposerait ainsi son empreinte
conformationelle à PrPc. De nombreuses inconnues subsistent telles que la stœchiométrie de la réaction ou la
participation d’autres intervenants au phénomène de
conversion. PrPSc pourrait par ailleurs exister sous un certain nombre de conformations différentes (appelées souches), reliées à des expressions phénotypiques différentes
de la maladie.
Les prions présentent la particularité d’être extrêmement
résistants aux procédés physiques et chimiques d’inactivation des agents pathogènes conventionnels. Ils appartiennent à la classe 3 des agents pathogènes pour l’homme.
Rappel épidémiologique,
clinique et paraclinique
La maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ)
Cette maladie rare (incidence : 1,5 cas par million d’habitants par an) se décline sous les trois formes sporadique,
génétique et acquise.
La forme sporadique
Elle représente 85 % des cas, est d’origine indéterminée et
touche les deux sexes après 50 ans. Les patients présentent
le plus souvent une démence d’aggravation rapide associée à des myoclonies, évoluant invariablement vers le
décès en deux à huit mois. Cette démence peut être associée à des signes pyramidaux ou extra-pyramidaux, à des
troubles oculaires et à un mutisme akinétique dans la
phase terminale de la maladie. Le diagnostic est considéré
comme certain, probable ou possible sur la base de la
classification de Masters [3]. Un signe électroencéphalographique très évocateur est la présence d’ondes
pseudopériodiques, biphasiques ou triphasiques. Les exa122
mens neuroradiologiques sont généralement normaux
durant les premiers stades de la maladie. L’imagerie par
résonance magnétique (IRM) peut montrer des signaux
hyperintenses au niveau du ganglion basal, retrouvés chez
près de 80 % des patients.
Les formes génétiques
Les formes génétiques (10-15 %) sont liées à des mutations du gène de la protéine prion (PRNP) situé en 20pterp12, transmises sur le mode autosomique dominant. À ce
jour, plus de cinquante mutations ponctuelles et insertions
ont été recensées dans PRNP, la plus fréquente étant la
mutation du codon 200 (E200K).
Les formes acquises
Elles regroupent à la fois les formes iatrogènes et la
variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (v-MCJ). Les
formes iatrogènes représentent approximativement 300
cas à ce jour, et sont liées soit à une contamination par
voie neurochirurgicale, soit à une greffe de cornée ou de
dure-mère, soit à l’injection d’hormones hypophysaires en
particulier d’hormone de croissance [4]. Le phénotype clinique varie selon le mode de contamination, périphérique
ou central. La forme variante de la MCJ (v-MCJ) identifiée en Grande-Bretagne en 1996 résulte d’une contamination, probablement par voie digestive par l’agent de l’encéphalopathie spongiforme bovine. À ce jour, environ 150
patients porteurs de cette maladie ont été identifiés (dont
Grande-Bretagne : 151 (http://www.dh.gov.uk) ; France : 8
au 01/11/04). Elle se manifeste le plus souvent par des
signes psychiatriques chez des patients de trente ans et
moins, évoluant lentement vers la démence et la mort [5].
Un signal augmenté en T2 est retrouvé en IRM au niveau
du thalamus postérieur (noyau pulvinar) [5].
Les autres maladies à prions humaines
Les autres maladies à prions humaines sont le syndrome
de Gertsmann-Straüssler-Scheinker (GSS), l’insomnie
fatale familiale (IFF), qui sont deux formes familiales
rares liées à des mutations de PRNP, ainsi que le kuru, une
forme acquise transmissible liée à des pratiques cannibales rituelles en Papouasie-Nouvelle-Guinée, actuellement
quasiment disparue [1].
Le diagnostic
La mise en évidence de PrPSc
PrPSc constitue le marqueur idéal en terme de spécificité.
Le diagnostic de certitude des maladies à prions humaines
est le plus souvent réalisé post mortem. Du vivant du
patient, les biopsies cérébrales tendent à être abandonnées
car trop invasives et incertaines (certaines zones du SNC
peuvent être touchées sans atteinte objectivable sur
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Les protéines prions
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d’autres). Dans le LCR et le sang, la sensibilité des techniques proposées ne permet pas la mise en évidence de
PrPSc. En revanche, PrPSc a été recherchée avec succès
dans les organes lymphoïdes périphériques secondaires
(amygdales, appendice, rate) chez des patients atteints de
v-MCJ [6]. La détection de PrPSc repose sur sa résistance
à la digestion enzymatique par la protéinase K combinée
selon les techniques avec un prétraitement à l’acide formique. PrPSc peut être mise en évidence par immunohistochimie, western blot ou microscopie électronique sous
forme de Scrapie associated fibrils.
La mise en évidence de mutations
par l’étude du gène PRNP
La mise en évidence de mutations du gène PRNP permet
le diagnostic de certitude des formes génétiques de MCJ,
d’IFF et de GSS. Ces mutations peuvent être soit des
insertions de motifs répétés siégant dans la région de
liaison au cuivre, soit des mutations ponctuelles [7, 8] qui
siègent principalement quant à elles dans une région fortement structurée de la protéine.
L’étude du gène permet également de déterminer le génotype au codon 129, d’intérêt diagnostique et épidémiologique. En effet, il existe un polymorphisme biallélique au
niveau du codon 129, codant soit une valine soit une
méthionine. Chez les malades présentant une MCJ sporadique, les homozygotes représentent près de 80 % des cas
avec une prédominance de génotype 129 Met/Met, alors
que chez les témoins, les hétérozygotes représentent 50 %
[9]. Tous les patients atteints de v-MCJ recensés à ce jour
sont homozygotes Met/Met au codon 129. Ce génotype au
codon 129 est également associé à des expressions phénotypiques différentes des maladies à prions [10].
Le diagnostic indirect
Les maladies à prions humaines ne s’accompagnent
d’aucune anomalie biologique particulière, à l’exclusion
d’une augmentation inexpliquée, modérée et transitoire,
des enzymes hépatiques [11]. La protéinorachie est normale à modérément augmentée mais reste inférieure à
1 g/L et la glycorachie est normale. Le LCR est paucicellulaire. La présence de bandes oligoclonales confinées
au LCR a parfois été observée. Les maladies à prions
humaines ne s’accompagnent d’aucune réaction immunitaire cellulaire ou humorale, ou inflammatoire. Aucun diagnostic sérologique n’est donc possible.
Plusieurs marqueurs de destruction neuronale ont été
recherchés dans le LCR de patients dans le cadre du diagnostic des maladies à prions humaines [12]. À ce jour,
seule la détection de la protéine 14-3-3 dans le LCR est
utilisée en pratique courante en raison de sa spécificité
élevée. Les protéines 14-3-3 sont des protéines régulatrices de nombreuses fonctions cellulaires particulièrement
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abondantes dans les neurones détectées dans le LCR par
une technique de western blot [13] ou immunoenzymatique [14]. Dans notre expérience, ce marqueur présente
une spécificité de 95 % et une sensibilité de 88 % avec une
valeur prédictive négative de 98 % dans le cadre de la
MCJ sporadique [15].
Dans un contexte de démence rapidement évolutive évoquant une forme sporadique, une détection positive de la
protéine 14-3-3 dans le LCR est fortement évocatrice
d’une MCJ. Cependant, il existe environ 10 % d’authentiques cas de MCJ sporadiques associés à une détection
négative de 14-3-3. Cette absence d’élévation de la protéine 14-3-3 pourrait être en relation avec le degré
d’extension des lésions cérébrales qui conditionne le relargage de protéines dans le LCR. Une détection positive doit
en premier lieu amener à exclure les causes de fausses
positivité (accident ischémique cérébral, encéphalite
d’origine infectieuse, prélèvement hémorragique...). Dans
les formes iatrogènes et le v-MCJ, les dosages dans le
LCR devront être répétés car la détection de la protéine
14-3-3 se positive tardivement [16]. Par ailleurs, dans les
suspicions de v-MCJ, une recherche de PrPSc devra être
effectuée dans les amygdales. Dans tous les cas, le diagnostic devra être confirmé par l’examen neuropathologique post mortem et la mise en évidence de PrPSc, sauf si
une évolution favorable ou l’identification d’une autre
étiologie ont permis d’exclure le diagnostic.
Des dosages de la protéine Tau ont également été proposés
dans le diagnostic de la MCJ, avec des performances tout
à fait satisfaisantes [17]. Cependant, ce marqueur présente
un intérêt moindre que la protéine 14-3-3 dans le cadre du
diagnostic de la MCJ sporadique et ce principalement en
raison de son coût plus important. Cependant, la détection
de la protéine Tau dans le LCR semblerait avoir un intérêt
supérieur à la protéine 14-3-3 dans le diagnostic de v-MCJ
[18].
Vers la découverte de l’hôte :
la recherche de nouveaux facteurs
de susceptibilité aux maladies à prions
Les incertitudes qui continuent à planer sur la nature
exacte de l’agent infectieux et sur les mécanismes physiopathologiques des maladies à prions incitent à orienter les
recherches vers l’hôte. L’étude des gènes de susceptibilité
aux maladies à prions humaines se fonde sur l’analyse de
gènes candidats.
Complexe majeur d’histocompatibilité HLA
Des résultats apparemment contradictoires ont été obtenus
à partir de l’analyse du génotype HLA dans les maladies à
prions humaines, et plus particulièrement dans le v-MCJ.
Une étude princeps avait suggéré l’implication des allèles
du HLA de classe II dans la survenue de la MCJ sans que
ces résultats n’aient été confirmés depuis. En 2001, Jack123
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16 k
prnp
8
prnd
Chr
Exons intergéniques
PrP
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Propriétés
Dpl
Glycoprotéine à GPI
254 AA
Glycoprotéine à GPI
179 AA
Expression
Ubiquitaire
Testicule +++, Cœur ++
Rôle
Liaison au cuivre+,
stress oxydant,
protection neuronale,
transduction du signal
?
Pathologie
Maladies à prions
Infertilité masculine ?
Figure 1. Représentation schématique des similarités et différences de la protéine prion PrP et de la protéine prion like Doppel.
son et al. ont identifié le génotype HLA-DQ7 comme
protecteur contre le v-MCJ : les patients étudiés présentaient moins fréquemment ce génotype que des individus
contrôles [19]. Cependant, ces résultats n’ont pas été
confirmés par Pepys et al. sur une série de patients anglosaxons et par Laplanche et al. sur les patients v-MCJ
français [20, 21].
Polymorphismes de PRND
Différentes études ont recherché une implication des polymorphismes de PRND, premier gène paralogue décrit de
PRNP, dans les maladies à prions humaines et animales
[22, 23]. Les auteurs ont conclu à l’absence d’implication
de ces polymorphismes dans les maladies à prions. À
l’heure actuelle, il semble que la protéine prion like Doppel codée par ce gène soit exprimée majoritairement dans
le tractus génital masculin et joue un rôle dans la reproduction [24, 25].
Autres gènes
Le gène de l’ApoE, le gène de l’antichymotrypsine, le
gène d’Adam 10 (A disintegrin and metaloprotease), le
gène de la protéine Tau ont été en particulier étudiés dans
ces pathologies [26-29]. Aucun gène modulateur autre que
PRNP n’a été pour le moment impliqué de manière formelle dans cette susceptibilité.
Les protéines prion like
et la découverte de la protéine Doppel
La découverte en 1999 chez un mammifère de la première
protéine prion like Doppel (Dpl) codée par le gène PRND
voisin et paralogue du gène de la protéine PrP (figure 1)
résulte du séquençage à large échelle et de l’observation
du phénotype de souris inactivées pour le gène de la protéine prion (PrP) ou prnp. Deux lignées ont développé une
124
ataxie progressive associée à une atteinte des cellules de
Purkinje. Le phénotype ataxique a été relié à la surexpression cérébrale de Dpl, observée dans ces lignées et liée à
la présence du gène prnd codant Dpl, 16 kb en amont du
gène prnp, et à l’existence d’un promoteur commun aux
deux gènes [30, 31]. Le gène prnd résulterait d’une duplication ancestrale du gène prnp. Le niveau d’expression de
Dpl au niveau cérébral est directement corrélé à la vitesse
d’apparition du phénotype ataxique dans de nouvelles
lignées transgéniques murines. Dpl et PrP ont 25 %
d’homologie de séquence et une structure similaire dans la
partie C-terminale. Dpl, caractérisée chez la souris, est
une petite protéine de 179 acides aminés, présentant deux
ponts disulfures intramoléculaires, deux sites de
N-glycosylation, un ancrage membranaire glysosylphosphatidyl-inositol, comme PrP. Cependant, alors que
PrP est une protéine ubiquitaire à forte expression cérébrale, Dpl a une expression restreinte à certains tissus chez
la souris. Dpl est exprimée à un très faible niveau dans le
SNC de la souris adulte et à un fort niveau dans le cœur et
les testicules. Dpl ne présente pas de régions homologues
à la région des octarepeats et à la partie N-terminale flexible, ni à la région 106-126 impliquée dans la neurotoxicité
de PrP.
Enfin, l’aspect le plus troublant de la biologie de Dpl et
PrP concerne la correction du phénotype ataxique des souris PrP0/0 qui surexpriment Dpl dans le SNC, après réintroduction d’un transgène PrP. Cette observation suggère
soit une interaction directe entre les deux protéines, neutralisant l’effet délétère de Dpl, soit le déplacement de Dpl
d’un ligand physiologique de PrP par cette dernière.
L’étude du gène PRND chez l’homme, de l’effet de
l’infection cellulaire sur l’expression de Dpl, et de l’incidence de la surexpression de Dpl sur l’infection de la
lignée cellulaire N2a [22, 32] n’ont révélé aucune variation qualitative ou quantitative de Dpl dans les différentes
formes de la MCJ. Enfin, PrPSc ne paraît pas apte à modifier les propriétés biochimiques de Dpl. Celle-ci ne peut
donc être considérée comme étant un acteur majeur de la
physiopathologie des maladies à prions.
D’un point de vue physiologique, la protéine Dpl semble
être une protéine du tractus génital masculin, puisqu’elle
Tableau 1. Outil diagnostique privilégié en fonction de la forme
de MCJ suspectée.
Forme de MCJ
Outil diagnostique biologique privilégié
Sporadique
Familiale
Iatrogène
Variante de la MCJ
Détection de la protéine 14-3-3 dans le LCR
Recherche de mutations du gène PRNP
Détection de la protéine 14-3-3 dans le LCR
Détection de PrPSc dans les amygdales et détection
des protéines 14-3-3 et Tau dans le LCR
Dans tous les cas : l’étude du génotype au codon 129 du gène PRNP
présente un intérêt épidémiologique
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Les protéines prions
est retrouvée à la fois dans des cellules somatiques (les
cellules de Sertoli) et germinales (les spermatozoïdes)
chez l’homme [24]. Chez la souris, Dpl est également
retrouvée majoritairement au niveau testiculaire et principalement au niveau des cellules germinales. De manière
surprenante, des souris mâles inactivées pour prnd présentent une stérilité, suggérant que la protéine Dpl pourrait
jouer un rôle dans la fertilité masculine [25, 33]. Cependant, les premiers travaux menés dans ce domaine n’ont
pas permis à l’heure actuelle de montrer de variation qualitative de prnd chez des hommes présentant une infertilité
(Peoc’h K, Patrat C, Laplanche JL, communication personnelle).
Il semble donc, à l’issue de cette première série de travaux, que la première protéine prion like ne participe pas
à la neurodégénération mais à la fertilité masculine.
Conclusion
Les maladies à prions humaines sont des maladies à déclaration obligatoire depuis le décret du 19 avril 1996. Tout
matériel utilisé dans l’examen, le diagnostic (endoscope)
ou le traitement (matériel chirurgical) de ces malades
nécessite un traitement spécifique modulé en fonction du
risque et suivant les directives de la circulaire
DGS/C/DHOS/E2/2001/138 du 14 mars 2001. Le diagnostic d’exclusion de ces maladies est donc important en
matière de prévention et d’hygiène hospitalière et doit être
mené en fonction du contexte clinique (tableau 1). La
connaissance de l’épidémiologie et le suivi de ces pathologies doit également permettre d’éviter la survenue de formes iatrogènes. Bien que rares à l’heure actuelle, les maladies à prions s’intègrent également dans le cadre du
diagnostic différentiel des démences dont le nombre augmente avec le vieillissement de la population.
Les progrès de la recherche permettent de voir se dessiner
de nouvelles perspectives dans le diagnostic ante mortem.
Des travaux sont réalisés afin d’optimiser la détection de
marqueurs déjà disponibles avec notamment la mise au
point des techniques Elisa pour la détection de la protéine
14-3-3. Une voie d’avenir est bien sûr représentée par le
développement de tests de détection de PrPSc dans les
liquides biologiques. Par ailleurs, une meilleure connaissance de l’agent pourrait permettre de mieux connaître ces
maladies et de mieux les diagnostiquer ; l’étude de la première protéine prion like, si elle n’a pas permis de mieux
connaître la protéine prion à ce jour, ouvre de nouvelles
perspectives dans l’étude des mécanismes moléculaires de
l’infertilité masculine.
Ann Biol Clin, vol. 63, n° 2, mars-avril 2005
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