Le mystère des protéines prions : des maladies neurodégénératives

revue générale
Le mystère des protéines prions :
des maladies neurodégénératives
à la biologie de la reproduction
Prix international de la SFBC 2004
K. Peoc’h
Service de biochimie et biologie
moléculaire, Hôpital Lariboisière,
et EA 3621,
Faculté de pharmacie Paris 5, Paris
Article reçu le 9 août 2004,
accepté le 15 novembre 2004
Résumé.Les maladies à prions humaines sont des maladies neuro-
dégénératives rares, toujours mortelles, liées à des agents pathogènes de nature
protéique dénués d’acide nucléique. La plus fréquente est la maladie de
Creuzfeldt-Jakob (MCJ), qui existe sous une forme sporadique, génétique ou
acquise (iatrogène ou nouvelle variante, v-MCJ). Le diagnostic de certitude est
fondé sur l’examen neuropathologique. Cependant, du vivant du patient, des
marqueurs de destruction neuronale sont détectables dans le LCR, l’étude du
gène de la protéine prion permet d’identifier des mutations responsables des
formes génétiques et la protéine prion pathologique peut être mise en évidence
dans les amygdales de patients atteints de v-MCJ. L’agent impliqué est encore
mal connu et la découverte des premières protéines prion like n’a pas permis
pour le moment d’élucider le mystère.
Mots clés :ataxie cérébelleuse, démence, maladie de Creuzfeldt-Jakob, prion,
protéine 14-3-3, Doppel
Abstract.Human prion diseases are rare neurodegenerative diseases, due to
proteinaceous infectious particles, named prions. The most frequent of these
rare diseases is Creutzfeldt-Jakob disease, which can be sporadic, inherited or
acquired (iatrogenic or variant). The diagnosis is based on the post mortem
examination of the brain. During the life of the patient, neuronal markers may
be detected in CSF, the prion protein gene PRNP may be screened for pathoge-
nic mutations linked to inherited prion disease forms, and the pathogenic prion
protein may be evidenced in the tonsils of patients affected with the variant
form of the disease. The agent responsible of the disease is still imperfectly
known, and the recent discovery of the “prion like“ proteins did not help at this
point to elucidate the mystery.
Key words:cerebellar ataxia, prion, Creuzfeldt-Jakob disease, dementia,
14-3-3 protein, prion, Doppel
Bien qu’initialement classées parmi les infections virales
lentes, les maladies à prions humaines ne sont pas liées à
l’infection de l’organisme par un virus mais à l’accumula-
tion dans le système nerveux central de particules infec-
tieuses protéiques appelées prions, acronyme de proteina-
ceous infectious particle [1]. Ces maladies, également
appelées encéphalopathies spongiformes subaiguës trans-
missibles illustrent une relation hôte-parasite d’un genre
nouveau. En effet, les prions sont le premier exemple
connu d’agents pathogènes dénués d’acide nucléique [1].
Les maladies à prions représentent un groupe de maladies
neurodégénératives rares, d’évolution rapidement mor-
telle, retrouvées chez l’homme comme chez l’animal. À
ce jour, aucun traitement n’est disponible, et le diagnostic
de certitude repose toujours sur l’examen neuropathologi-
que post mortem.
Tirés à part : K. Peoc’h
abc
Ann Biol Clin 2005 ; 63 (2) : 121-6
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Définition des maladies à prions
Les maladies à prions se définissent par l’accumulation
dans le système nerveux central de particules infectieuses
de nature protéique dépourvues d’acide nucléique et cons-
tituées majoritairement, si ce n’est uniquement, d’une iso-
forme anormale (PrP
Sc
, Sc pour scrapie du nom de la
tremblante en anglais) d’un constituant cellulaire normal,
la protéine prion (PrP
c
, c pour cellulaire). Les deux protéi-
nes PrP
c
et PrP
Sc
diffèrent uniquement par leur structure
tridimensionnelle. Alors que PrP
c
est riche en hélice a,
PrP
Sc
présente une structure riche en feuillets b, favorisant
l’agrégation de la protéine. PrP
c
est une protéine ubiqui-
taire, exprimée majoritairement au niveau du système ner-
veux central. Cette protéine, dont le rôle physiologique est
encore mal connu, semble capable de lier le cuivre [2].
La propagation des prions repose sur la propriété de PrP
Sc
de modifier la conformation des molécules de PrP
c
de
l’hôte par contact. PrP
Sc
imposerait ainsi son empreinte
conformationelle à PrP
c
. De nombreuses inconnues sub-
sistent telles que la stœchiométrie de la réaction ou la
participation d’autres intervenants au phénomène de
conversion. PrP
Sc
pourrait par ailleurs exister sous un cer-
tain nombre de conformations différentes (appelées sou-
ches), reliées à des expressions phénotypiques différentes
de la maladie.
Les prions présentent la particularité d’être extrêmement
résistants aux procédés physiques et chimiques d’inactiva-
tion des agents pathogènes conventionnels. Ils appartien-
nent à la classe 3 des agents pathogènes pour l’homme.
Rappel épidémiologique,
clinique et paraclinique
La maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ)
Cette maladie rare (incidence : 1,5 cas par million d’habi-
tants par an) se décline sous les trois formes sporadique,
génétique et acquise.
La forme sporadique
Elle représente 85 % des cas, est d’origine indéterminée et
touche les deux sexes après 50 ans. Les patients présentent
le plus souvent une démence d’aggravation rapide asso-
ciée à des myoclonies, évoluant invariablement vers le
décès en deux à huit mois. Cette démence peut être asso-
ciée à des signes pyramidaux ou extra-pyramidaux, à des
troubles oculaires et à un mutisme akinétique dans la
phase terminale de la maladie. Le diagnostic est considéré
comme certain, probable ou possible sur la base de la
classification de Masters [3]. Un signe électro-
encéphalographique très évocateur est la présence d’ondes
pseudopériodiques, biphasiques ou triphasiques. Les exa-
mens neuroradiologiques sont généralement normaux
durant les premiers stades de la maladie. L’imagerie par
résonance magnétique (IRM) peut montrer des signaux
hyperintenses au niveau du ganglion basal, retrouvés chez
près de 80 % des patients.
Les formes génétiques
Les formes génétiques (10-15 %) sont liées à des muta-
tions du gène de la protéine prion (PRNP) situé en 20pter-
p12, transmises sur le mode autosomique dominant. À ce
jour, plus de cinquante mutations ponctuelles et insertions
ont été recensées dans PRNP, la plus fréquente étant la
mutation du codon 200 (E200K).
Les formes acquises
Elles regroupent à la fois les formes iatrogènes et la
variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (v-MCJ). Les
formes iatrogènes représentent approximativement 300
cas à ce jour, et sont liées soit à une contamination par
voie neurochirurgicale, soit à une greffe de cornée ou de
dure-mère, soit à l’injection d’hormones hypophysaires en
particulier d’hormone de croissance [4]. Le phénotype cli-
nique varie selon le mode de contamination, périphérique
ou central. La forme variante de la MCJ (v-MCJ) identi-
fiée en Grande-Bretagne en 1996 résulte d’une contamina-
tion, probablement par voie digestive par l’agent de l’encé-
phalopathie spongiforme bovine. À ce jour, environ 150
patients porteurs de cette maladie ont été identifiés
(dont
Grande-Bretagne : 151 (http://www.dh.gov.uk) ; France : 8
au 01/11/04). Elle se manifeste le plus souvent par des
signes psychiatriques chez des patients de trente ans et
moins, évoluant lentement vers la démence et la mort [5]
.
Un signal augmenté en T2 est retrouvé en IRM au niveau
du thalamus postérieur (noyau pulvinar) [5].
Les autres maladies à prions humaines
Les autres maladies à prions humaines sont le syndrome
de Gertsmann-Straüssler-Scheinker (GSS), l’insomnie
fatale familiale (IFF), qui sont deux formes familiales
rares liées à des mutations de PRNP, ainsi que le kuru, une
forme acquise transmissible liée à des pratiques canniba-
les rituelles en Papouasie-Nouvelle-Guinée, actuellement
quasiment disparue [1].
Le diagnostic
La mise en évidence de PrP
Sc
PrP
Sc
constitue le marqueur idéal en terme de spécificité.
Le diagnostic de certitude des maladies à prions humaines
est le plus souvent réalisé post mortem. Du vivant du
patient, les biopsies cérébrales tendent à être abandonnées
car trop invasives et incertaines (certaines zones du SNC
peuvent être touchées sans atteinte objectivable sur
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d’autres). Dans le LCR et le sang, la sensibilité des techni-
ques proposées ne permet pas la mise en évidence de
PrP
Sc
. En revanche, PrP
Sc
a été recherchée avec succès
dans les organes lymphoïdes périphériques secondaires
(amygdales, appendice, rate) chez des patients atteints de
v-MCJ [6]. La détection de PrP
Sc
repose sur sa résistance
à la digestion enzymatique par la protéinase K combinée
selon les techniques avec un prétraitement à l’acide formi-
que. PrP
Sc
peut être mise en évidence par immunohisto-
chimie, western blot ou microscopie électronique sous
forme de Scrapie associated fibrils.
La mise en évidence de mutations
par l’étude du gène PRNP
La mise en évidence de mutations du gène PRNP permet
le diagnostic de certitude des formes génétiques de MCJ,
d’IFF et de GSS. Ces mutations peuvent être soit des
insertions de motifs répétés siégant dans la région de
liaison au cuivre, soit des mutations ponctuelles [7, 8] qui
siègent principalement quant à elles dans une région forte-
ment structurée de la protéine.
L’étude du gène permet également de déterminer le géno-
type au codon 129, d’intérêt diagnostique et épidémiologi-
que. En effet, il existe un polymorphisme biallélique au
niveau du codon 129, codant soit une valine soit une
méthionine. Chez les malades présentant une MCJ spora-
dique, les homozygotes représentent près de 80 % des cas
avec une prédominance de génotype 129 Met/Met, alors
que chez les témoins, les hétérozygotes représentent 50 %
[9]. Tous les patients atteints de v-MCJ recensés à ce jour
sont homozygotes Met/Met au codon 129. Ce génotype au
codon 129 est également associé à des expressions phéno-
typiques différentes des maladies à prions [10].
Le diagnostic indirect
Les maladies à prions humaines ne s’accompagnent
d’aucune anomalie biologique particulière, à l’exclusion
d’une augmentation inexpliquée, modérée et transitoire,
des enzymes hépatiques [11]. La protéinorachie est nor-
male à modérément augmentée mais reste inférieure à
1 g/L et la glycorachie est normale. Le LCR est pauci-
cellulaire. La présence de bandes oligoclonales confinées
au LCR a parfois été observée. Les maladies à prions
humaines ne s’accompagnent d’aucune réaction immuni-
taire cellulaire ou humorale, ou inflammatoire. Aucun dia-
gnostic sérologique n’est donc possible.
Plusieurs marqueurs de destruction neuronale ont été
recherchés dans le LCR de patients dans le cadre du dia-
gnostic des maladies à prions humaines [12]. À ce jour,
seule la détection de la protéine 14-3-3 dans le LCR est
utilisée en pratique courante en raison de sa spécificité
élevée. Les protéines 14-3-3 sont des protéines régulatri-
ces de nombreuses fonctions cellulaires particulièrement
abondantes dans les neurones détectées dans le LCR par
une technique de western blot [13] ou immunoenzymati-
que [14]. Dans notre expérience, ce marqueur présente
une spécificité de 95 % et une sensibilité de 88 % avec une
valeur prédictive négative de 98 % dans le cadre de la
MCJ sporadique [15].
Dans un contexte de démence rapidement évolutive évo-
quant une forme sporadique, une détection positive de la
protéine 14-3-3 dans le LCR est fortement évocatrice
d’une MCJ. Cependant, il existe environ 10 % d’authenti-
ques cas de MCJ sporadiques associés à une détection
négative de 14-3-3. Cette absence d’élévation de la pro-
téine 14-3-3 pourrait être en relation avec le degré
d’extension des lésions cérébrales qui conditionne le relar-
gage de protéines dans le LCR. Une détection positive doit
en premier lieu amener à exclure les causes de fausses
positivité (accident ischémique cérébral, encéphalite
d’origine infectieuse, prélèvement hémorragique...). Dans
les formes iatrogènes et le v-MCJ, les dosages dans le
LCR devront être répétés car la détection de la protéine
14-3-3 se positive tardivement [16]. Par ailleurs, dans les
suspicions de v-MCJ, une recherche de PrP
Sc
devra être
effectuée dans les amygdales. Dans tous les cas, le dia-
gnostic devra être confirmé par l’examen neuropathologi-
que post mortem et la mise en évidence de PrP
Sc
, sauf si
une évolution favorable ou l’identification d’une autre
étiologie ont permis d’exclure le diagnostic.
Des dosages de la protéine Tau ont également été proposés
dans le diagnostic de la MCJ, avec des performances tout
à fait satisfaisantes [17]. Cependant, ce marqueur présente
un intérêt moindre que la protéine 14-3-3 dans le cadre du
diagnostic de la MCJ sporadique et ce principalement en
raison de son coût plus important. Cependant, la détection
de la protéine Tau dans le LCR semblerait avoir un intérêt
supérieur à la protéine 14-3-3 dans le diagnostic de v-MCJ
[18].
Vers la découverte de l’hôte :
la recherche de nouveaux facteurs
de susceptibilité aux maladies à prions
Les incertitudes qui continuent à planer sur la nature
exacte de l’agent infectieux et sur les mécanismes physio-
pathologiques des maladies à prions incitent à orienter les
recherches vers l’hôte. L’étude des gènes de susceptibilité
aux maladies à prions humaines se fonde sur l’analyse de
gènes candidats.
Complexe majeur d’histocompatibilité HLA
Des résultats apparemment contradictoires ont été obtenus
à partir de l’analyse du génotype HLA dans les maladies à
prions humaines, et plus particulièrement dans le v-MCJ.
Une étude princeps avait suggéré l’implication des allèles
du HLA de classe II dans la survenue de la MCJ sans que
ces résultats n’aient été confirmés depuis. En 2001, Jack-
Les protéines prions
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son et al. ont identifié le génotype HLA-DQ7 comme
protecteur contre le v-MCJ : les patients étudiés présen-
taient moins fréquemment ce génotype que des individus
contrôles [19]. Cependant, ces résultats n’ont pas été
confirmés par Pepys et al. sur une série de patients anglo-
saxons et par Laplanche et al. sur les patients v-MCJ
français [20, 21].
Polymorphismes de PRND
Différentes études ont recherché une implication des poly-
morphismes de PRND, premier gène paralogue décrit de
PRNP, dans les maladies à prions humaines et animales
[22, 23]. Les auteurs ont conclu à l’absence d’implication
de ces polymorphismes dans les maladies à prions. À
l’heure actuelle, il semble que la protéine prion like Dop-
pel codée par ce gène soit exprimée majoritairement dans
le tractus génital masculin et joue un rôle dans la repro-
duction [24, 25].
Autres gènes
Le gène de l’ApoE, le gène de l’antichymotrypsine, le
gène d’Adam 10 (A disintegrin and metaloprotease), le
gène de la protéine Tau ont été en particulier étudiés dans
ces pathologies [26-29]. Aucun gène modulateur autre que
PRNP n’a été pour le moment impliqué de manière for-
melle dans cette susceptibilité.
Les protéines prion like
et la découverte de la protéine Doppel
La découverte en 1999 chez un mammifère de la première
protéine prion like Doppel (Dpl) codée par le gène PRND
voisin et paralogue du gène de la protéine PrP (figure 1)
résulte du séquençage à large échelle et de l’observation
du phénotype de souris inactivées pour le gène de la pro-
téine prion (PrP) ou prnp. Deux lignées ont développé une
ataxie progressive associée à une atteinte des cellules de
Purkinje. Le phénotype ataxique a été relié à la surexpres-
sion cérébrale de Dpl, observée dans ces lignées et liée à
la présence du gène prnd codant Dpl, 16 kb en amont du
gène prnp, et à l’existence d’un promoteur commun aux
deux gènes [30, 31]. Le gène prnd résulterait d’une dupli-
cation ancestrale du gène prnp. Le niveau d’expression de
Dpl au niveau cérébral est directement corrélé à la vitesse
d’apparition du phénotype ataxique dans de nouvelles
lignées transgéniques murines. Dpl et PrP ont 25 %
d’homologie de séquence et une structure similaire dans la
partie C-terminale. Dpl, caractérisée chez la souris, est
une petite protéine de 179 acides aminés, présentant deux
ponts disulfures intramoléculaires, deux sites de
N-glycosylation, un ancrage membranaire glysosyl-
phosphatidyl-inositol, comme PrP. Cependant, alors que
PrP est une protéine ubiquitaire à forte expression céré-
brale, Dpl a une expression restreinte à certains tissus chez
la souris. Dpl est exprimée à un très faible niveau dans le
SNC de la souris adulte et à un fort niveau dans le cœur et
les testicules. Dpl ne présente pas de régions homologues
à la région des octarepeats et à la partie N-terminale flexi-
ble, ni à la région 106-126 impliquée dans la neurotoxicité
de PrP.
Enfin, l’aspect le plus troublant de la biologie de Dpl et
PrP concerne la correction du phénotype ataxique des sou-
ris PrP0/0 qui surexpriment Dpl dans le SNC, après réin-
troduction d’un transgène PrP. Cette observation suggère
soit une interaction directe entre les deux protéines, neu-
tralisant l’effet délétère de Dpl, soit le déplacement de Dpl
d’un ligand physiologique de PrP par cette dernière.
L’étude du gène PRND chez l’homme, de l’effet de
l’infection cellulaire sur l’expression de Dpl, et de l’inci-
dence de la surexpression de Dpl sur l’infection de la
lignée cellulaire N2a [22, 32] n’ont révélé aucune varia-
tion qualitative ou quantitative de Dpl dans les différentes
formes de la MCJ. Enfin, PrP
Sc
ne paraît pas apte à modi-
fier les propriétés biochimiques de Dpl. Celle-ci ne peut
donc être considérée comme étant un acteur majeur de la
physiopathologie des maladies à prions.
D’un point de vue physiologique, la protéine Dpl semble
être une protéine du tractus génital masculin, puisqu’elle
Chr
PrP
prnp
Exons intergéniques
prnd
16 k 825
Dpl
Propriétés
Ubiquitaire
Rôle
Pathologie Maladies à prions
?
Infertilité masculine ?
Glycoprotéine à GPI
179 AA
Testicule +++, Cœur ++
Glycoprotéine à GPI
254 AA
Liaison au cuivre+,
stress oxydant,
protection neuronale,
transduction du signal
Expression
Figure 1. Représentation schématique des similarités et différen-
ces de la protéine prion PrP et de la protéine prion like Doppel.
Tableau 1. Outil diagnostique privilégié en fonction de la forme
de MCJ suspectée.
Forme de MCJ Outil diagnostique biologique privilégié
Sporadique Détection de la protéine 14-3-3 dans le LCR
Familiale Recherche de mutations du gène PRNP
Iatrogène Détection de la protéine 14-3-3 dans le LCR
Variante de la MCJ Détection de PrP
Sc
dans les amygdales et détection
des protéines 14-3-3 et Tau dans le LCR
Dans tous les cas : l’étude du génotype au codon 129 du gène PRNP
présente un intérêt épidémiologique
revue générale
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est retrouvée à la fois dans des cellules somatiques (les
cellules de Sertoli) et germinales (les spermatozoïdes)
chez l’homme [24]. Chez la souris, Dpl est également
retrouvée majoritairement au niveau testiculaire et princi-
palement au niveau des cellules germinales. De manière
surprenante, des souris mâles inactivées pour prnd présen-
tent une stérilité, suggérant que la protéine Dpl pourrait
jouer un rôle dans la fertilité masculine [25, 33]. Cepen-
dant, les premiers travaux menés dans ce domaine n’ont
pas permis à l’heure actuelle de montrer de variation qua-
litative de prnd chez des hommes présentant une infertilité
(Peoc’h K, Patrat C, Laplanche JL, communication per-
sonnelle).
Il semble donc, à l’issue de cette première série de tra-
vaux, que la première protéine prion like ne participe pas
à la neurodégénération mais à la fertilité masculine.
Conclusion
Les maladies à prions humaines sont des maladies à décla-
ration obligatoire depuis le décret du 19 avril 1996. Tout
matériel utilisé dans l’examen, le diagnostic (endoscope)
ou le traitement (matériel chirurgical) de ces malades
nécessite un traitement spécifique modulé en fonction du
risque et suivant les directives de la circulaire
DGS/C/DHOS/E2/2001/138 du 14 mars 2001. Le dia-
gnostic d’exclusion de ces maladies est donc important en
matière de prévention et d’hygiène hospitalière et doit être
mené en fonction du contexte clinique (tableau 1). La
connaissance de l’épidémiologie et le suivi de ces patholo-
gies doit également permettre d’éviter la survenue de for-
mes iatrogènes. Bien que rares à l’heure actuelle, les mala-
dies à prions s’intègrent également dans le cadre du
diagnostic différentiel des démences dont le nombre aug-
mente avec le vieillissement de la population.
Les progrès de la recherche permettent de voir se dessiner
de nouvelles perspectives dans le diagnostic ante mortem.
Des travaux sont réalisés afin d’optimiser la détection de
marqueurs déjà disponibles avec notamment la mise au
point des techniques Elisa pour la détection de la protéine
14-3-3. Une voie d’avenir est bien sûr représentée par le
développement de tests de détection de PrP
Sc
dans les
liquides biologiques. Par ailleurs, une meilleure connais-
sance de l’agent pourrait permettre de mieux connaître ces
maladies et de mieux les diagnostiquer ; l’étude de la pre-
mière protéine prion like, si elle n’a pas permis de mieux
connaître la protéine prion à ce jour, ouvre de nouvelles
perspectives dans l’étude des mécanismes moléculaires de
l’infertilité masculine.
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