Agents Transmissibles Non Conventionnels

Agents
Transmissibles
Non
Conventionnels
Médecin Principal Serge VEDY
Assistant des Hôpitaux des Armées
Laboratoire de Biologie Médicale
Définition
Agents responsables
d’encéphalopathies subaiguës
spongiformes
transmissibles
Les agents ou prions
• Nature exacte inconnue
• Absence d’acides nucléiques
• Indissociable d’une protéine: la PrPsc
• PrPsc variante d’une protéine normale la
PrPc RESISTANTE A LA PROTEINASE K
Les agents ou prions
• PrPc codée par 1 seul gène présent sur le
bras court du chr 20 (gène prnp)
• Présente normalement dans les cellules
nerveuses et du système immunitaire
• Fonction exacte méconnue
PrPc
Fonctions supposées:
•Signalisation cellulaire
• Interaction avec matrice extracellulaire
• Transport du cuivre
• Compensation du stress oxydatif
• Régulation de l’apoptose +++
• Régulation du cycle cellulaire de certains rétrovirus (VIH)
Physiopathologie
2. Réaction en chaîne
1. Évènement initial
Transconformation
PrPc – PrPsc
(d’après J. Safar, 1997)
Physiopathologie
Encéphalopathie
Encéphalopathies subaiguës
• Concerne l’homme et certains animaux
HOMME
•Maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ)
•Kuru
•Sd de Gerstmann-SträusslerScheinker
•Insomnie fatale familiale
ANIMAL
•Tremblante du mouton et de la chèvre
•Maladie du dépérissement chronique des
ruminants sauvages
•Encéphalopathie du vison
•Encéphalopathie spongiforme féline
•Encéphalopathie spongiforme bovine ou
ESB
Maladie de
Creutzfeldt
Jakob
Alfons Maria Jakob
(1884-1931)
2ième Description 1921
Hans-Gerhard Creutzfeldt
(1885-1964)
1ière Description 1920
Physiopathologie
INOCULATION
(iatrogène)
Origine de la PrPsc
responsable de
l’événement initial
FORME SPONTANEE
FORME FAMILIALE
INGESTION
AGENT ESB
(vMCJ)
1996
Physiopathologie
Origine iatrogène
Origine alimentaire
Situations cliniques
Nbre de cas
Pays
Nbre total de cas recensés en 2003
TTT/ hormone de croissance humaine
Greffe de dure-mère
Neurochirurgie
TTT/ gonadotrophines hypophysaires
Greffe de cornée
Electrodes stéréotaxiques
>150
120
5
5
3
2
UK
France
Irlande
Italie
Canada
EU
130
6
1
1
1
1
Physiopathologie
Dans tous les cas, fort déterminisme génétique:
•Gène prnp:
50% d’hétérozygotie population générale codon 129
(met-val)
100% d’homozygotie codon 129 met-met dans la vMCJ
90% d’homozygotie codon 129 gène prnp MCJ forme
Sporadique
Mutations aux codons 178, 180, 183, 200, 210, 211, 232
dans les formes familiales
•Gènes du CMH
Épidémiologie
• Maladie Rare, ubiquitaire
• 1-2 nouveaux cas/an/million d’habitants
• 85% formes spontanées
• 10-15% formes familiales
• Existence de formes iatrogènes
• 1996, transmission de l’ESB à l’homme
Clinique
• Sexe Ratio: 1
• 50-70 ans
• Incubation longue (40 ans) et asymptomatique
• Phase d’état: atteinte exclusive du SNC
• Aucune autre manifestation « infectieuse »
• Évolution subaiguë mortelle après déclaration
Clinique forme spontanée
• Age moyen 62 ans
• Début insidieux: Sd dépressif pendant 1 à 2 mois
• Puis troubles comportementaux, paresthésies,
myoclonies +++ (88% des cas)
• Puis majoration au corps entier (spasmes, secousses,
rigidités corporelles)
• DEMENCE (100% des cas) « faciès terrifié traduisant
un onirisme au long cours »
• Rigidité corporelle allant crescendo…troubles de
l’alimentation…état comateux…
• DECES EN 6 MOIS (moyenne)
Variations cliniques
• Formes familiales: apparaissent plus tôt (40 ans) et
durent plus longtemps (2 ans)
• vMCJ: médiane 29 ans, Présentation psychiatrique
dépressive voire pseudo-schizoïde puis ataxie
cérébelleuse et Sd pyramidal (rigidité). Coma puis
décès en 14 mois.
• Formes iatrogènes: clinique fonction de la porte
d’entrée. Centrale: incubation 10-40 mois + démence,
Périphérique: incubation 5-40 ans + ataxie, démence
parfois absente (comme pour le KURU)
Diagnostic
• Absence de tests
biochimiques ou sérologiques
• Arguments cliniques
• Arguments
neuropathologiques (spongiose,
gliose, déperdition neuronale)
• Transmissibilité
expérimentale
• Immunobiochimie fragment
de SNC (résistance protéinase K,
typage moléculaire par WB)
POST MORTEM
1+2 Spontanée
3 Iatrogène
4 vMCJ
Diagnostic
Orientation du vivant du patient
• Protéine 14-3-3 dans le LCR
• PrPsc organe lymphoïde et vMCJ
• IRM (hyper signal pulvinar et vMCJ)
• EEG
• Biologie moléculaire
Traitement
AUCUN A L’HEURE ACTUELLE
• Nombreuses molécules qui ont fait la preuve d’une
efficacité in vitro mais pas in vivo
• Vaccinologie = résultats expérimentaux encourageants
PROPHYLAXIE
Prions et Santé Publique
3 types de risque potentiels:
1. Alimentaire = exposition à l’ESB
2. Utilisation de produits biologiques
3. Neurochirurgie
Prions et Santé Publique
Risque alimentaire:
1.
Éviction des animaux
malades
2.
Retrait des organes
connus pour être
infectieux
3.
Éviction des farines
alimentaires d’origine
animale pour éviter la
dissémination dans la
population bovine
Prions et Santé Publique
Risque biologique:
1.
Pas de rapport ATCD chir/MCJ en dehors des actes
iatrogènes décrits
2.
Pas de rapport transfusion/MCJ
Prions et Santé Publique
Risque chirurgical:
Conclusion
•« Agents infectieux » particuliers
•Franchissement barrière d’espèce
•Vigilance et traçabilité micro biologique alimentaire
•Bouleversement des pratiques de stérilisation
REMERCIEMENTS:
Kuru
•Cannibales
•Ethnie des « Fores »
•Nouvelle Guinée
•ESST sans démence