La maladie chronique du greffon contre l`hôte

La maladie chronique du greffon
contre l’hôte
Chronic graft versus host disease
Anna Lisa Andréoli
Régis Peffault de Latour
Sylvain Thépot
Gérard Socié
Service d’hématologie-greffe,
Hôpital Saint-Louis, Paris
<[email protected]>
Re
´sume ´.La maladie chronique du greffon contre l’hôte (GvH chronique) est la
cause majeure de mortalité non liée à la rechute et de morbidité après allogreffe
de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Récemment, une conférence de
consensus internationale sous l’égide du NIH au États-Unis a permis de faire le
point sur la maladie, sa présentation clinique et ses facteurs pronostiques. Le diag-
nostic repose maintenant sur des critères cliniques et non sur la date d’apparition
de la GvH chronique comme c’était le cas auparavant (avant ou après 3 mois).
Cette classification devrait permettre d’appréhender plus facilement le pronostic
des patients ayant une GvH chronique. Les corticoïdes et les inhibiteurs de
calcineurine (ciclosporine ou tacrolimus) restent le traitement de première ligne.
La majorité des patients répond à ce traitement avec une immunosuppression
souvent poursuivie plus d’un an. Les secondes lignes thérapeutiques seront aussi
abordées dans cet article.
Mots cle
´s: allogreffe de moelle, maladie du greffon contre l’hôte, traitement
immunosuppresseur
Abstract. Chronic graft versus host disease (cGvH) is the leading cause of long term
non relapse mortality after hematopoietic stem cell transplant (SCT). The national
institutes of health (NIH) proposed recently new criteria for the diagnosis, classifi-
cation and stratification of patients with cGVH after allo-SCT. The diagnosis is still
based on physical examination but with no limitations regarding the classical
timing suggested by the Seattle group (acute GvH before day 100 and cGvH
after day 100). This new classification is supposed to better describe the extension
as well as the severity and functional status of patients diagnosed with cGVHD.
Steroids and cyclosporine or tacrolimus remain the standard as initial therapy.
This combination is effective in the majority of affected patients, although immuno-
suppressive therapy is often required for more than 1 year. Second line treatments
are also described.
Key words: bone marrow transplantation, chronic graft versus host disease,
imunosuppressive treatment
La maladie chronique du
greffon contre l’hôte (GvH
chronique) est la cause
majeure de mortalité non
liée à la rechute et de mor-
bidité après greffe de cellules souches
hématopoïétiques (CSH). Elle est aussi
associée à un puissant effet antitumoral
(effet GvL [graft-versus-leukemia]) et, par
conséquent, diminue le risque de rechute
de la maladie maligne après la greffe de
CSH [1].
La problématique clinique majeure dans
cette pathologie réside dans la compré-
hension du spectre de la maladie. Bien
que les atteintes cutanées, buccales,
lacrymales et hépatiques soient fréquen-
tes, le nombre d’autres organes cibles et
doi: 10.1684/hma.2010.0507
Revue
Hématologie 2010 ; 16 (6) : 420-9
Tirés à part :
G. Socié
Hématologie, vol. 16, n° 6, novembre-décembre 2010
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le type d’atteintes sont très polymorphes. La physiopathologie
sous-tendant ces divers syndromes peut même être différente
en fonction de l’organe atteint.
L’incidence de la GvH chronique tend à augmenter du fait de
changements de modalités dans les pratiques de greffe. Cette
augmentation est expliquée par :
–l’utilisation de plus en plus fréquente de donneurs non
apparentés ;
–l’utilisation de la greffe chez des patients de plus en plus
âgés ;
–l’utilisation croissante de cellules souches périphériques
mobilisées par des facteurs de croissance hématopoïétique
(G-CSF) à la place des greffons médullaires ;
–l’utilisation fréquente des réinjections de lymphocytes de
donneurs après conditionnement à intensité réduite.
Malheureusement, peu de progrès ont été réalisés ces
25 dernières années dans la compréhension de la physio-
pathologie de cette maladie. Récemment, une conférence
de consensus internationale sous l’impulsion du Pr Pavletic
a réuni des experts au National Institutes of Health (NIH)
aux États-Unis et a permis de faire le point sur la maladie,
sa présentation clinique et ses facteurs pronostiques [2].
Des critères diagnostiques précis, un nouveau score pronos-
tique et des recommandations thérapeutiques ont ainsi été
proposés qui pourraient permettre d’améliorer le pronostic
quelquefois sombre de ces complications.
Nosologie
Classiquement, la définition de la GvH chronique reposait
jusqu’en 2005 sur la présence de signe(s) clinique(s) de réac-
tion du greffon contre l’hôte survenant après le troisième mois
post-allogreffe.
On parlait ainsi de GvH chronique progressive lorsqu’un
patient présentait un continuum entre la GvH aiguë et la
GvH chronique. Une forme quiescente était définie lorsque
GvH aiguë et chronique étaient séparées par un intervalle
de temps sans maladie, et de GvH chronique de novo,
lorsque le patient développait des signes de GvH chronique
sans avoir eu préalablement de diagnostic de GvH aiguë.
Cette classification avait été proposée par le groupe de
Seattle [3] mais présentait des limites évidentes :
–la limite de J100 était une limite finalement arbitraire.
La forme progressive présentait un caractère pronostique
très défavorable puisqu’il s’agissait souvent de patients
traités par des stéroïdes à forte dose pour une GvH aiguë
(à J99) et qui étaient classifiés GvH chronique à J10 ;
–il n’est pas rare d’avoir des signes de GvH chronique
associés aux signes de GvH aiguë. Cette classification n’en
tenait pas compte ;
–de plus, l’évolution des allogreffes avec l’introduction de
conditionnements à intensité réduite et l’utilisation d’injection
de lymphocytes du donneur post-greffe ont rendu cette
classification ultérieurement inadaptée et obsolète puisque
pourvoyeuse de signes de réaction aiguë du greffon contre
l’hôte après le 3
e
mois.
Pour toutes ces raisons, on estime qu’environ 20 %
des patients qui présentent une GvH chronique en utilisant
les critères de Seattle ont, en fait, une GvH aiguë [4].
Pour pallier ces faiblesses, un comité d’experts s’est réuni
en 2005 [2] pour réfléchir à ces questions et a proposé une
classification qui définit la GvH chronique non pas sur la date
de survenue mais sur la présence ou l’absence de signes
cliniques et biologiques évocateurs de GvH chronique.
Il existe dans cette classification une nouvelle catégorie, le
syndrome de superposition (syndrome de chevauchement)
qui associe chez le même malade des signes de GvH aiguë et
de GvH chronique. Cette nouvelle classification est détaillée
dans le tableau 1.
Diagnostic
Le diagnostic de GvH chronique est donc avant tout clinique.
La conférence de consensus du NIH a permis de définir des
signes caractéristiques de GvH chronique et des signes asso-
ciés mais non spécifiques (tableau 2). Il existe une dernière
catégorie de manifestations cliniques non spécifiques puisque
communes à la GvH aiguë et chronique [2]. On retient ainsi
le diagnostic positif de GvH chronique devant la présence
d’un signe caractéristique de GvH chronique ou d’une
Tableau 1
Caractère aigu ou chronique de la maladie du greffon contre l’hôte selon la conférence de consensus du NIH
Caractère aigu ou chronique Survenue des symptômes Présence de signe
de GvH aiguë Présence de signe de GvH chronique
GvH aiguë
GvH aiguë classique ≤100 jours Oui Non
GvH aiguë persistante ≥100 jours Oui Non
GvH aiguë récurrente
GvH aiguë de survenue tardive Oui
GvH chronique
GvH chronique classique Sans limite Non Oui
Syndrome de superposition Sans limite Oui Oui
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manifestation possiblement associée à la GvH chronique mais
à la condition d’avoir une preuve histologique, biologique ou
radiologique du même organe ou d’un autre.
Les signes histopathologiques typiques de GvH chronique
peuvent être absents au début de la maladie et surtout
chez des patients déjà traités par stéroïdes. L’infiltrat peut
être seulement périvasculaire et l’image de corps apoptoti-
ques absente.
Quelle que soit la localisation de la GvH chronique, les causes
toxiques/médicamenteuses et virales doivent être évoquées
comme diagnostic différentiel. Les causes virales sont d’autant
plus difficiles à écarter que les virus (surtout du groupe herpès)
peuvent initier ou amplifier des réactions de GvH chronique.
Le diagnostic différentiel avec une atteinte toxique est aussi
parfois difficile, notamment au niveau hépatique [2].
La GvH chronique présente de nombreuses similitudes
cliniques et biologiques avec les maladies auto-immunes, en
particulier le lupus systémique, la sclérodermie, le syndrome
de Sjogren’s, les connectivites mixtes ou le lichen. La GvH
chronique peut affecter pratiquement tous les organes mais
les manifestations les plus fréquentes sont cutanées, muqueu-
ses, lacrymales et hépatiques. Les principales manifestations
sont résumées dans le tableau 3.
Manifestations cutanées
et atteintes des phanères [5]
Les manifestations cutanées sont très polymorphes érythème
maculaire ou papulo-squameux et fibrose superficielle sont
fréquents au début. La manifestation la plus typique est un
rash papulaire ressemblant au lichen. Un aspect en loup au
niveau du visage proche du lupus est aussi très évocateur.
Si les lésions progressent (sans ou malgré le traitement), la
peau prend alors un aspect couramment poïkilodermique
associant des lésions d’âge différent avec des lésions érythé-
mateuses, des télangiectasies et des zones atrophiques.
La sclérose dermique est rarement un signe de début mais est
fréquente aux stades évolués ; elle peut être superficielle asso-
ciée à un épaississement cutané proche de la sclérodermie
systémique. À un stade évolué, elle devient profonde avec
notamment le développement de rétractions ou de sclérose
articulaire. Les grands tableaux classiques d’atteintes cutanées
disséminées avec fibrose diffuse et troubles trophiques sont,
heureusement, devenus rares grâce aux traitements actuels !
La GvH chronique peut aussi entraîner des troubles de la
pigmentation à type d’hyper- ou d’hypopigmentation mimant
alors un vitiligo. Une atteinte des glandes sudorales et des
bulbes pilaires est à l’origine de troubles de la sudation et
d’alopécie en clairière, respectivement. Enfin, des troubles
des ongles avec onychodystrophie peuvent survenir.
Manifestations oculaires
La GvH chronique est à l’origine d’une atteinte inflammatoire
et d’une fibrose des glandes lacrymales à l’origine d’un
syndrome sec. Les patients se plaignent volontiers de sensa-
tion d’œil sec et de photophobie. Les kérato-conjonctivites
sont alors fréquentes. Le problème du diagnostic différentiel
d’une atteinte spécifique de GvH avec celui d’un syndrome
sec postradique est fréquent et peut être difficile si les atteintes
extra-oculaires sont pauci-symptomatiques. Le test de
Schirmer (< à 5-10 mm) permet d’authentifier le syndrome
sec ; en cas de diagnostic difficile la biopsie de glandes
salivaires accessoires au niveau labial est très utile. Enfin,
les surinfections virales et/ou bactériennes sont fréquentes
nécessitant des prélèvements au moindre doute.
Atteintes de la muqueuse buccale
L’atteinte des glandes salivaires est là aussi fréquente, entraî-
nant un syndrome sec, une majoration du risque de caries
dentaires du collet. L’atteinte de l’épithélium buccal est
responsable de lésions proches de celles observées dans le
lichen érosif des muqueuses. Une atteinte virale ou candido-
sique doit être éliminée au moindre doute, elle peut être le
facteur déclenchant d’une poussée de GvH chronique.
Les troubles du goût sont fréquents.
Atteinte hépatique
L’atteinte des canalicules biliaires est une des pierres angulaires
du diagnostic de GvH. Elle est responsable d’une hépatopathie
cholestatique identique à celle observée à la phase aiguë.
La biopsie hépatique est discutée en cas de diagnostic différen-
tiel difficile avec une étiologie toxique/médicamenteuse ou
infectieuse. Récemment, des formes pseudo hépatitiques de
Tableau 2
Critères diagnostiques cutanéo-muqueux de la GvH chronique
Manifestations cutanéo-muqueuses diagnostiques
(une seule suffit pour porter le diagnostic)
Lésions de type lichen plan
Lésions de type lichen scléreux
Lésions de type morphée (sclérodermie superficielle)
Lésions scléreuses incluant les lésions profondes à type fasciite
à éosinophiles
Rétraction et contractures articulaires secondaires à la sclérose
Poïkilodermie
Plaques hyperkératosiques de la muqueuse buccale
Lésions à type de lichen de la muqueuse buccale
Diminution de l’ouverture buccale liée à la sclérose
Atteinte lichénienne génitale, sténose vaginale
Manifestations cutanéo-muqueuses associées
(suffisent au diagnostic si histologie, biologie
ou radiologie contributives)
Dépigmentation
Apparition d’une alopécie cicatricielle ou non ou aspect
érythémato-papuleux ou squameux du cuir chevelu
Dystrophies unguéales : stries longitudinales, onycholyse,
ptérygium, fragilité et dédoublement unguéal, destruction unguéale
Xérostomie, mucocèle, atrophie de la muqueuse buccale,
ulcérations buccales et pseudo membranes
Érosions, fissures, ulcérations génitales
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Tableau 3
Manifestations cliniques et tests diagnostiques de la GvH chronique
Organe Signes, symptômes et tests biologiques Tests diagnostiques
Peau Rash papulaire (lichénoïde) érythémateux ou violacé potentiellement
squameux ou prurigineux. Biopsie cutanée
Hyperpigmentation, hypopigmentation, poïkilodermie
Épaississement, perte d’élasticité, fragilité, fixité cutanée (sclérodermiforme)
Cheveux et ongles Cheveux fins ou cassants, grisonnement précoce, alopécie
Ongles striés ou fragiles
Bouche Érythème, stries ou plaques blanchâtres (lichénoïdes) Biopsie muqueuse ou labiale
Ulcérations, fausses membranes, mucocèles
Yeux Diminution de la production lacrymale (augmentation possible à la phase
précoce) Test de Schirmer pour production lacrymale
Sécheresse oculaire, brûlure, sensation de corps étranger, photophobie
Conjonctivite, ulcérations cornéennes
Foie Augmentation de la bilirubine, des phosphatases alcalines, des GGT,
des ASAT et ALAT Biopsie hépatique si absence d’autre site atteint
Appareil digestif Dysphagie, épigastralgies, douleurs rétrosternales Transit œso-gastro-duodénal,
endoscopie haute et basse
Perte de poids, perte d’appétit, nausées, vomissements, diarrhée, douleurs
abdominales Tests de malabsorption, recherche d’une insuffisance pancréatique
Poumons Toux, wheezing, dyspnée Explorations fonctionnelles respiratoires
incluant spirométrie, DLCO, volumes
pulmonaires
Scanner thoracique haute résolution
avec coupes inspiratoires et expiratoires
Appareil locomoteur Arthralgies, arthrites, myalgies, faiblesse musculaire, contractures CK, aldolase
EMG
ENG
Biopsie musculaire
Épanchement pleural ou péricardique, ascite Analyse de l’épanchement
Vulve/vagin Érythème, stries ou plaques blanchâtres (lichénoïdes) Examen gynécologique : biopsie
Sécheresse, irritation
Dyspareunies
Cœur Bradycardie ECG
Douleurs thoraciques Holter
CK, LDH, troponine
Rein Protéinurie, œdèmes Protéinurie des 24 heures
Biopsie rénale
Système nerveux Neuropathie sensitive ou motrice ENG
Sang Purpura thrombocytopénique immunologique, anémie hémolytique auto-
immune, hyperéosinophilie Test de Coombs
Formule sanguine
Système immunitaire Infections à germes encapsulés
Infections pulmonaires et sinusites chroniques
Pneumocystose pulmonaire
Infections tardives à cytomégalovirus ou à herpès virus
Absence de réponse vaccinale
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GvH chronique où la cytolyse domine le tableau ont été
décrites. L’évolution vers une cirrhose est aussi classique que
rare même si histologiquement la fibrose est fréquente.
Atteinte gastro-intestinale
Elle peut être haute ou basse. L’atteinte œsophagienne autre-
fois classique est devenue exceptionnelle (troubles de la moti-
lité, dysphagie et anneau fibreux). En revanche, les troubles
dyspeptiques et les douleurs abdominales sont fréquemment
responsables d’un amaigrissement d’origine multifactorielle
(atteintes buccales, intestinales, pancréatiques, toxicité médi-
camenteuse, etc.). Histologiquement, il est impossible de dif-
férencier la GvH aiguë de la GvH chronique ; seule la mise en
évidence (rarissime) d’une atteinte segmentaire avec fibrose
sous-muqueuse signe le caractère « chronique » des lésions.
En cas de doute, un syndrome de malabsorption d’origine
pancréatique externe doit être recherché.
Atteintes pulmonaires
La GvH chronique est associée à des tableaux divers sur le
plan pulmonaire. L’atteinte la plus classique est celle d’une
bronchiolite oblitérante non différenciable en anatomopatho-
logie d’un rejet de greffe pulmonaire. La biopsie pulmonaire
est rarement réalisée et le diagnostic repose sur le scanner
thoracique et les épreuves fonctionnelles respiratoires.
Cependant, à côté de la classique bronchiolite oblitérante
une constellation de tableaux cliniques liés à la GvH
chronique ont été décrits associant des signes cliniques non
spécifiques (toux sèche et/ou dyspnée) sans étiologies infec-
tieuses reconnues (valeur du LBA) ni signes scanographiques
typiques de bronchiolite et très souvent associés à un syn-
drome obstructif (ou mixte) aux explorations fonctionnelles
respiratoires. Ces différents tableaux peuvent d’ailleurs être
déclenchés par une infection bronchique ou pulmonaire
notamment virale. La recherche d’autres sites de GvH chro-
nique est particulièrement importante dans ces atteintes pul-
monaires ; l’association avec une atteinte muqueuse buccale
ou génitale est particulièrement fréquente. Enfin, parmi le
spectre des atteintes pulmonaires, il est important de recon-
naître les bronchiolites avec pneumonie organisée (BOOP) ;
cette entité parfois virale est fréquemment liée ou aggravée
par la GvH mais elle est aussi très sensible au traitement par
corticoïdes.
Atteintes musculaires et articulaires
Polymyosite, myasthénie, atteintes séreuses disséminées,
arthrites et fasciites font partie des manifestations rares
mais classiques de GvH chronique. Elles posent toutes des
problèmes de diagnostic différentiel parfois difficile.
Atteintes génitales
Les atteintes vulvo-vaginales ou du gland (et du prépuce)
miment elles aussi les atteintes de lichen. Dans ces locali-
sations, les formes érosives sont relativement fréquentes
(car diagnostiquées quelquefois tardivement). Il faut savoir
rechercher systématiquement ces lésions souvent non
rapportées spontanément par le patient.
Autres atteintes
Des atteintes cardiaques, rénales, et du système nerveux (cen-
tral et périphérique) ont été décrites ; leur lien avec la GvH
chronique est quelquefois ténu (à l’exception de rares atteintes
glomérulaires rénales) et le nombre de cas publiés est faible.
Atteintes hématologiques
La GVH chronique peut être associée à des cytopénies
auto-immunes, une hyperéosinophilie ou une insuffisance
médullaire. L’existence d’une thrombopénie inférieure à
100 000 non auto-immune est un facteur de pronostic péjoratif.
De manière plus récente, l’hyperéosinophilie sanguine ou
tissulaire est à considérer comme un marqueur précoce de
développement de maladie chronique du greffon contre l’hôte.
Atteintes du système immunitaire
La GvH chronique est associée à un déficit immunitaire com-
plexe, comprenant des stigmates d’auto-immunité, un déficit
prédominant sur les lymphocytes T et les lymphocytes B. Cette
combinaison paradoxale d’auto-immunité et de déficit immu-
nitaire est reliée, pour certains au moins, à un mécanisme de
type Th2. Les patients atteints de GVH chronique sont à haut
risque d’infection. Le déficit immunitaire et les complications
infectieuses sont exacerbés par l’utilisation de molécules
immunosuppressives en particulier des corticoïdes. Enfin, la
GvH chronique est associée avec une asplénie fonctionnelle
engendrant une susceptibilité accrue aux bactéries encapsu-
lées de type pneumocoque ou méningocoque.
Physiopathologie [6-8]
À la différence de la maladie aiguë du greffon contre l’hôte,
la physiopathologie de la GVH chronique reste, à bien des
égards, méconnue ou mal connue, notamment parce qu’il
existe peu de modèles expérimentaux permettant de mimer
la maladie humaine.
Les modèles animaux
Le modèle classique est celui du modèle parent dans F1 qui
reproduit mal la maladie humaine. En effet, elle est avant tout
àl’origine d’une maladie médiée par les lymphocytes T,
CD4, stimulés par les cellules présentatrices de l’antigène du
receveur. Ces CD4 stimulent à leur tour les lymphocytes B du
receveur qui produisent alors des auto-anticorps. Du fait de
cette production d’auto-anticorps, il existe avant tout, sur le
plan physiopathologique, une atteinte rénale et glomérulaire
qui ressemble donc plus à une glomérulonéphrite lupique
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