Mini-revue Le traitement adjuvant du cancer de l’estomac Pierre Michel, Frédéric Di Fiore Pierre Michel, Unité d’Oncologie digestive, service d’Hépato-Gastroentérologie, hôpital Charles Nicolle, CHU de Rouen, 1 rue de Germont, 76031 Rouen cedex <[email protected]> Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. En France, le cancer de l’estomac est diagnostiqué le plus souvent à un stade avancé (stade II ou III de l’UICC). L’exérèse chirurgicale réalisée dans la majorité des cas (curage D0) donne un taux de survie à 5 ans de 30 %, la chirurgie optimale permettant l’analyse de plus de 15 ganglions (D1) donne un taux de survie à 5 ans de 50 %. La radiochimiothérapie postopératoire associant 5fluorouracile, acide folinique et une radiothérapie de 45 Gy augmente significativement la durée de vie sans récidive et la durée de vie globale dans une étude randomisée contre la chirurgie seule. Le débat porte sur l’indication de la radiochimiothérapie postopératoire qui est consensuelle en cas de curage ganglionnaire insuffisant (D0) et discutée en cas de curage D1. Par ailleurs, il est important de sélectionner les malades sur leur état nutritionnel et en particulier leur apport calorique (>1 500 Kcal/j). La chimiothérapie périopératoire permet de diminuer le risque de récidive dans une population de mauvais pronostic mais n’a pas montré de bénéfice sur la survie globale. Aucun autre traitement n’a montré de bénéfice dans le traitement adjuvant à la chirurgie du cancer de l’estomac. En particulier, la chimiothérapie postopératoire n’a pas montré d’efficacité malgré de nombreuses publications. Mots clés : cancer de l’estomac, récidive, radiochimiothérapie postopératoire E n Occident, l’incidence du cancer de l’estomac a diminué de 35 % en 20 ans [1]. Cependant, cette maladie reste fréquente avec 130 000 nouveaux cas par an en Europe [1]. En France, le nombre de nouveaux cas est estimé à 7 000/an et celui des décès à 5 000/an [2]. Parmi les malades opérés, 50 à 65 % ont une maladie avancée, stade III ou IV de la classification TNM (tableau 1) [3-5]. Pourquoi envisager un traitement adjuvant au traitement chirurgical ? Tirés à part : P. Michel Les données du registre de la Côte-d’Or montrent que le taux de survie à 5 ans de la population des patients opérés à visée curative est de 60 % pour les stades IB, 38,5 % pour les stades II, 19,5 % pour les stades IIIA et 2,5 % pour les stades IIIB [6]. Ces chiffres de survie sont similaires à ceux des données américaines [7]. Le traitement curatif du cancer de l’estomac repose sur la résection chirurgicale complète de la tumeur primitive et des territoires de drainage lymphatique emportant au moins le Hépato-Gastro, vol. 12, n° 2, mars-avril 2005 135 Mini-revue Tableau 1A. Classification des cancers de l’estomac TNM 2002 [3]. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Tumeur primitive (T) Tis Cancer in situ, intra-épithélial T1 Muqueuse et sous-muqueuse (cancer superficiel) T2 Musculeuse T3 Séreuse T4 Extension à un organe de voisinage Envahissement ganglionnaire (N) NX Non évaluable, ou moins de 15 ganglions examinés +++++ N0 Pas de métastase ganglionnaire N1 1 à 6 ganglions métastatiques régionaux N2 7 à 15 ganglions métastatiques régionaux N3 >15 ganglions métastatiques régionaux Métastases (M) Tableau 1B. Classification des cancers de l’estomac en stade UICC (Greene). Stades UICC de la classification TNM Stade IA T1 N0 M0 Stade IB T1 N1 M0 ; T2 N0 M0 Stade II T1 N2 M0 ; T2 N1 M0 ; T3 N0 M0 Stade IIIA T2 N2 M0 ; T3 N1 M0 ; T4 N0 M0 Stade IIIB T3 N2 M0 Stade IV T4 N1-3 M0 ; T1-3 N3 M0 ; tout T, tout N, M1 premier ganglionnaire (D1) [8, 9] (figure 1). Il semble exister une différence de résultat en terme de survie entre les études comportant un curage au moins D1 (>15 ganglions) et les autres. Cependant, les travaux occidentaux précisant la qualité du curage ganglionnaire sont peu nombreux. Dans le travail du registre français, qui reflète l’état des pratiques, le nombre médian de ganglions examinés était de 8, le curage comportait plus de 15 ganglions dans moins de 20 % des cas [6]. Les études, italienne de Bajetta et française de la FFCD (8801), reflètent les pratiques des centres expérimentés et motivés [10, 11]. Dans ces deux études, le nombre médian de ganglions examinés est respectivement de 25 et 19 et la survie à 5 ans de 42 et 49 % pour des tumeurs de stades II et III. Cette analyse suggère l’impact du curage ganglionnaire sur la survie. La supériorité d’un curage extensif au second relais ganglionnaire (D2) n’a pas été démontrée en Europe [12, 13]. En pratique, la grande majorité des malades opérés en France présentent un adénocarcinome gastrique de stade supérieur ou égal à II [6]. Le risque de récidive est actuellement de l’ordre de 70 à 80 %. L’amélioration des pratiques chirurgicales avec l’adoption systématique du curage D1 peut permettre d’espérer un risque de récidive de l’ordre de 50 %. Pour descendre sous le seuil de 50 %, il est nécessaire d’envisager des adjuvants à la chirurgie. 136 Le choix des armes En cancérologie, les traitements complémentaires à la chirurgie sont soit des traitements à action locorégionale (radiothérapie), soit des traitements à action systémique (chimiothérapie). Les biothérapies n’ont pas été évaluées dans cette situation. Le choix des armes est influencé par la connaissance des sites de récidives après chirurgie curative. Yoo et al. ont étudié 508 récidives après chirurgie R0 (et exérèse de plus de 15 ganglions/pièce opératoire). La récidive était locorégionale dans 32,5 %, péritonéale dans 45,9 % et hématogène (à distance) dans 34,2 % des cas. Pour le sous-groupe des tumeurs T3, la récidive était locorégionale dans 66 % des cas et pour les tumeurs N1-2, la récidive était locorégionale dans plus de 30 % des cas. En analyse multivariée, les deux facteurs de risque principaux sont l’envahissement ganglionnaire et l’atteinte de la séreuse [14, 15]. La fréquence des récidives locorégionales plaide pour l’utilisation d’un traitement par radiothérapie associé à une chimiothérapie. La chimiothérapie en complément de la chirurgie La chimiothérapie systémique postopératoire a été étudiée dans de nombreux essais [5]. La méta-analyse la plus récente porte sur 3 962 patients inclus dans 21 études randomisées. Cette méta-analyse montre un bénéfice modeste induit par la chimiothérapie, OR 0,84 (95 % IC, 0,74-0,96) [16]. De plus, l’inclusion des seuls essais occidentaux dans la méta-analyse ne permet pas de mettre en évidence un effet bénéfique significatif OR 0,96 (95 % IC, 0,83-1,12). Plusieurs études randomisées occidentales de chimiothérapie postopératoire ont été publiées depuis la réalisation de cette méta-analyse. Une seule étude est en faveur du traitement adjuvant et sa méthodologie est contestée [17]. L’effectif est faible (n = 148) et il existe un déséquilibre entre les bras pour le facteur pronostic principal qui est l’envahissement ganglionnaire avec respectivement 20 % et 7 % de N0 dans les groupes chimiothérapie et chirurgie seule. De plus, les critères de qualité de la chirurgie ne sont pas précisés et le taux de survie des patients du bras chirurgie seule est particulièrement faible (31 % à 5 ans). Les trois études méthodologiquement correctes sont synthétisées dans le tableau 2. Elles ne montrent aucune différence de survie significative, ni aucune tendance en faveur de la chimiothérapie sur les courbes de survies présentées pour les deux études publiées. Ces résultats récents confirment les données de la méta-analyse. Actuellement, il n’y a pas d’indication à la réalisation d’une Hépato-Gastro, vol. 12, n° 2, mars-avril 2005 Adénocarcinome gastrique localisé État général, antécédents Endoscopie, Tomodensitométrie Unité de Concertation multidisciplinaire (UCM) Chimiothérapie palliative ECF,5FU-P;DCF Tumeur volumineuse Doute sur résécabilité R0 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. OU Tumeur résécable Chimio. Péri-op. (ECF) Résection R1 ou R2 Chirurgie UCM T1-2,N0 T3-4 et N0 >15 ganglions examinés Résection R0 T3-4 et/ou N+ >15 ganglions examinés Résection R0 T3-T4 ; NX < 15 ganglions examinés Résection R0 UCM OMS > 2 ou app Cal<1500/24h OMS < 2 et app Cal>1500/24h Radiochimiothérapie ESSAI THÉRAPEUTIQUE Ou MacDonald Pas de traitement adjuvant Figure 1. Cancer de l’estomac proposition de synthèse. OMS, classification du score d’activité ; RO : résection dont les berges sont tumorales à l’examen anatomopathologique ; R1 : résidus microscopiques, R2 : résidus macroscopiques ; ECF : Epirubicine-Cisplastine-fluorouracile ; 5FU-P : 5 fluorouracile-cisplastine ; DCF : docetaxel-cisplastine-5fluorouracile ; app. Cal : apport calorique ;→ tendance. chimiothérapie après résection R0 de l’adénocarcinome gastrique. L’intérêt d’une chimiothérapie préopératoire a été étudié dans de nombreuses phases II [16]. Le concept de l’intérêt de la chimiothérapie préopératoire est fondé sur des données expérimentales montrant que la résection chirurgicale induit une stimulation des cellules tumorales résiduelles, et que la dévascularisation secondaire à l’intervention diminue la concentration de la chimiothérapie dans les résidus tumoraux [19]. La capacité de la chimiothérapie à diminuer le volume tumoral (down-staging) a été démontrée avec le 5FU-CDDP et l’ECF [16]. Aucune étude randomisée (phase III) de puissance suffisante n’a été publiée à ce jour pour démontrer le bénéfice clinique de cette approche. Des auteurs chinois ont étudié la chimiothérapie intra-artérielle préopératoire dans une étude comparative rétrospective suggérant un effet bénéfique sur la survie (analyse multiparamétrique) [20]. La chimiothérapie périopératoire a été évaluée dans l’étude randomisée anglaise MAGIC (chimio-chirurgiechimio versus chirurgie seule) [21]. La chimiothérapie utilisée était l’association épirubicine-cisplatine-5FU (ECF) qui est un schéma de référence en situation métastatique [22]. La population étudiée présentait des tumeurs à un stade avancé puisque 31 % des patients du groupe chirurgie seule n’ont pas bénéficié d’une résection R0, 76 % des tumeurs étaient au moins T3. Le risque de récidive était significativement diminué dans le bras chimiothérapie, hazard ratio = 0,7 (IC95 % Hépato-Gastro, vol. 12, n° 2, mars-avril 2005 137 Mini-revue Tableau 2. Études randomisées occidentales de chimiothérapie postopératoire comportant un bras de référence par chirurgie seule, publiée depuis 2000. Auteur (référence) Bajetta ITMO [10] Nombre de malades Chirurgie 136 Stade 90 N+ 50 % T3 38 % T2 Chimio. 135 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Chipponi AURC [18] Chirurgie 104 83 % N+ 78% T3 Chimiothérapie Traitement complet (%) 48 % Etoposide 120 mg/m2 J4,5,6 Adriamycine 20 mg/m2 J1 et 7 CDDP 40 mg/m2 J2 et J8 2 cures puis 5FU 375 mg/m2 Ac fol. 100 mg/m2 J1 à J5 J1-J1 28 j, 3 cures 87 % NS 52 % 39 % 5FU 375 mg /m2 Ac Fol 200 mg/m2 CDDP 15 mg/m2 J1 à J5 ; J1-J1 28 j ; 9 cures 46 % Chimio. 101 Ducreux FFCD 8801 [11] Chirurgie 133 Chimio. 127 T3 Ou N+ NS 38,5 % (4 ans) 47,3 % 5FU 800 mg/m2 J1-J5 Puis 5FU 1g/m2 J1 à J5 CDDP 100 mg/m2 J1 J1-J1 28j, 4 cures 0,56-0,88, p = 0,002). Le risque de décès était diminué dans le bras chimiothérapie sans atteindre le seuil de significativité, hazard ratio = 0,8 (IC 95 % 0,631,01, p = 0,063). L’interprétation de l’étude MAGIC est limitée par le manque d’information sur la qualité de la chirurgie. En effet, la survie médiane très faible de 19 mois dans le groupe chirurgie seule suggère qu’un nombre élevé de patients avait une maladie localement avancée et/ou que le curage ganglionnaire réalisé ne correspondait à ce qui était recommandé dans l’essai (D1). Cette étude réalisée sur plus de 500 malades, montre un effet bénéfique de la chimiothérapie périopératoire, cependant le peu d’information sur la population étudiée et la qualité de la chirurgie rendent les conclusions difficilement applicables. Les schémas de chimiothérapie à évaluer dans l’avenir en situation adjuvante sont à rechercher parmi les traitements testés en situation métastatique. Deux molécules sont particulièrement développées dans cette pathologie, le docétaxel (Taxotère®) et l’irinotécan (Campto®) [23-26]. La radiochimiothérapie associée à la chirurgie L’analyse des sites de récidives et en particulier le taux élevé des récidives locorégionales en cas de tumeur T3 138 Survie à 5 ans (%) NS 68 % 51,3 % et/ou N+ plaide en faveur d’un traitement adjuvant par radiochimiothérapie. La radiochimiothérapie postopératoire (5FU-Ac Fol + 45 Gy) a récemment montré son efficacité dans une étude randomisée ayant inclus 556 patients [27]. La population étudiée était composée de lésions T3 dans plus de 60 % des cas avec un envahissement ganglionnaire dans 85 % des cas. À 3 ans, en l’absence de traitement adjuvant, le risque relatif de décès était augmenté de 35 % et le risque de récidive était augmenté de 52 %. La survie sans récidive à 3 ans était de 31 % dans le bras chirurgie contre 48 % dans le bras chirurgie + radiochimiothérapie. La survie globale à 3 ans était de 41 % dans le bras chirurgie seule et de 50 % dans le bras chirurgie + radiochimiothérapie. La médiane de survie était significativement plus longue dans le bras radiochimiothérapie (27 versus 36 mois p < 0,05). L’analyse de la courbe de survie du bras chirurgie montre que la survie globale à 5 ans est de 28 %. Le résultat de cette large étude est incontestablement en faveur de la radiochimiothérapie postopératoire. Cependant, les conclusions sont limitées à la population étudiée. Cette population présentait la particularité d’avoir bénéficié d’une chirurgie incomplète, avec dans plus de 50 % des cas un curage inférieur à D1. Rétrospectivement, l’index de Maruyama a été calculé. Cet index permet d’estimer, à partir de données cliniques et anatomopathologiques simples, la probabilité d’envahissement des stations ganglionnai- Hépato-Gastro, vol. 12, n° 2, mars-avril 2005 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. res de la classification japonaise [28-31]. L’index moyen très élevé retrouvé dans la population de l’étude américaine signifie qu’une proportion importante, estimée à 70 % des patients, a eu une résection incomplète laissant en place du tissu ganglionnaire métastatique. Cette chirurgie incomplète a été réalisée alors que le protocole demandait la réalisation systématique d’une dissection D2. L’écart entre la chirurgie demandée et réalisée reflète la réalité de la pratique chirurgicale aux USA [32]. Cette pratique n’est pas différente en France où moins de 20 % des patients ont un curage D1 [6]. Dans l’étude de MacDonald, la chimiothérapie concomitante à la radiothérapie est un schéma connu dans d’autres indications. Il utilise le 5FU et l’acide folinique selon des modalités habituelles aux USA (5FU bolus -AcFol faible dose sur 5 jours). Chez 36 % des patients, la séquence thérapeutique n’a pas été réalisée en totalité. La toxicité sévère a nécessité une interruption du traitement dans 17 % des cas. Une toxicité digestive grade 3-4 a été enregistrée chez 33 % des patients traités par radiochimiothérapie. Dans d’autres localisations tumorales digestives comme le rectum ou l’œsophage, la supériorité de la perfusion continue de 5FU par rapport au bolus est admise en radiochimiothérapie concomitante. Dans le cancer gastrique, une étude sur 52 malades gastrectomisés montre une faisabilité de 100 % du 5FU continu (200 à 300 mg/m2/j) concomitant à la radiothérapie [33]. La radiothérapie présente des difficultés de standardisation. Dans l’étude de MacDonald un contrôle de qualité centralisé a été nécessaire pour vérifier les plans de traitement avant le début de la radiothérapie. Une déviation mineure ou majeure a été identifiée et corrigée dans 35 % des cas. Enfin, le schéma étudié par MacDonald n’est pas applicable à tous les malades. Dans l’étude les patients n’étaient incluables que si l’apport calorique quotidien était supérieur à 1 500 Kcal. Cette précaution doit être maintenue pour éviter de réaliser ce type de traitement à des patients dénutris et de les exposer à des complications sévères [34]. Malgré ces limites, la radiochimiothérapie postopératoire selon le schéma dit de MacDonald (5FU-Ac Folinique) augmente la durée de vie et diminue le risque de récidive de 50 % des malades opérés d’un adénocarcinome gastrique. Cette efficacité dans le groupe des malades opérés avec un curage D1 ou D2 reste à démontrer. En pratique, l’indication de ce traitement doit être discutée en réunion multidisciplinaire de cancérologie sur des critères carcinologiques, d’état général et nutritionnel. La radiochimiothérapie préopératoire est en cours d’évaluation. Le concept est de réaliser un traitement préopératoire en espérant augmenter le nombre de résection curative et diminuer le risque de récidive. Cette technique utilisée pour le cancer de l’œsophage puis pour le cancer du cardia est actuellement testée dans le cancer de l’estomac. Une série de 33 malades a été traitée avec une chimiothérapie par 5FU en perfusion continue sur 21 jours associée à du CDDP sur 5 jours puis une radiothérapie de 45 Gy (25 fractions) associée à une perfusion de 5FU 300 mg/m2 5j/7 pendant la radiothérapie. Le bilan préthérapeutique associait l’imagerie classique avec l’échoendoscopie et la laparoscopie. Vingt-huit malades ont été opérés et 10 avaient une réponse histologique complète (stérilisation de la pièce opératoire). La médiane de survie a été de 33,7 mois. Cette piste de recherche nécessite d’être évaluée dans une étude comparative au traitement de référence [35]. En résumé • La grande majorité des malades opérés en France ont un adénocarcinome gastrique de stade supérieur ou égal à II avec un risque de récidive de l’ordre de 70 à 80 %. La survie des patients ayant un cancer gastrique de stades II et III peut être améliorée par le curage ganglionnaire qui doit emporter le premier relais ganglionnaire (résection d’au moins 15 ganglions). Ce curage ne semble être réalisé que dans moins de 20 % des cas en France. • L’amélioration des pratiques chirurgicales peut permettre de diminuer le risque de récidive à 50 %. Pour descendre plus bas, il est nécessaire d’envisager des adjuvants à la chirurgie. • Actuellement, il n’y a pas d’indication à la réalisation d’une chimiothérapie après résection R0 de l’adénocarcinome gastrique. • Aucune étude randomisée de puissance suffisante n’a encore démontré le bénéfice clinique d’une chimiothérapie préopératoire malgré la capacité de la chimiothérapie à diminuer le volume tumoral (association 5FU-CDDP et l’ECF). • Une étude réalisée sur plus de 500 malades a montré un effet bénéfique de l’encadrement de la chirurgie par la chimiothérapie. Cependant, les biais de cette étude rendent les conclusions difficilement applicables. • Les schémas de chimiothérapie à évaluer dans l’avenir en situation adjuvante devraient comprendre les molécules testées en situation métastatique (docétaxel et l’irinotécan). • L’analyse des sites de récidives et en particulier le taux élevé des récidives locorégionales en cas de tumeur T3 et/ou N+ plaide en faveur d’un traitement adjuvant par radiochimiothérapie. • La radiochimiothérapie postopératoire selon le schéma dit de MacDonald (5FU-Ac Folinique) augmente la durée de vie et diminue le risque de récidive de 50 % des malades opérés d’un adénocarcinome gastrique. • Cette efficacité dans le groupe des malades opérés avec un curage D1 ou D2 reste à démontrer. En pratique, l’indication de ce traitement doit être discutée en réunion multidisciplinaire de cancérologie sur des critères carcinologiques, d’état général et nutritionnel. Hépato-Gastro, vol. 12, n° 2, mars-avril 2005 139 Mini-revue Conclusion Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. L’amélioration du pronostic des patients traités pour un cancer de l’estomac stade II ou III passe par la réalisation d’une chirurgie optimale qui n’est réalisée en France que dans moins de 20 % des cas. Le seul traitement qui a démontré sa capacité à augmenter la survie est la radiochimiothérapie postopératoire (figure 1). La chimiothérapie postopératoire seule n’a pas d’indication. Les pistes d’avenir sont la chimiothérapie périopératoire (pré et post), la radiochimiothérapie préopératoire et les traitements ciblés (antiprolifératif, anti-angiogenèse). 16. Junger KG, Hafström L, Nygren P, Glimelius B. A systematic oerview of chemotherapy effects in gastric cancer. Acta Oncologica 2001 ; 40 : 309-26. 17. Cirera L, Balil A, Batiste-Alentum E, Tusquets I, Cardona T, Arcusa A, et al. 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