L`imagerie médicale à l`Institut Gustave Roussy

Cancer de la vessie
Dr Loriot Yohann
Département de médecine oncologique, INSERM-981
Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris,
Villejuif
Plan
 Brefs rappels
 Traitement médical en phase métastatique
 Traitement médical en phase précoce
 Comment progresser ?
Plan
 Brefs rappels
 Traitement médical en phase métastatique
 Traitement médical en phase précoce
 Comment progresser ?
Incidence - mortalité
Incidence - > 30 / 100 000 pr chez l’homme et 5 / 100 000 pr
chez la femme
Mortalité - > 8/ 100 000 cas
Incidence / Mortalité en France
Rappel histologique
FORME COMMUNE: carcinome à cellules
transitionnelles
 Tumeur micropapillaire (<1%)
 Sarcomatoïde
 FORMES RARES
 Carcinome épidermoïde (schistosomiase)
 Adénocarcinomes (1-2%)
• Primitif
• Tumeurs de l’ouraque
 Carcinomes endocrines (à petites cellules, 1%)
 Sarcomes (<1%, léiomyosarcome ++)
 Lymphomes (<1%, lymphome B ++)
Rappels cliniques
 Facteurs de risque principaux
 Tabac
 solvants dérivés de l'aniline
 Iatrogène (alkylants, radiothérapie pelvienne)
 70 % des patients > 65 ans
 Co-morbidités lourdes fréquentes (tabac)
 Insuffisance rénale sous-jacente fréquente
 AEG fréquente en phase métastatique
-> on définit les patients en 2 groupes:
1- FIT
2- UNFIT
Traitement médical en phase métastatique
Cas clinique 1
 Patient de 65 ans, hypertendu, ancien fumeur
(début: 20 ans – fin 50 ans: 1 paquet/jour)
 Hématurie depuis 4 mois. L’endoscopie vésicale
montre une infiltration pariétale droite:
carcinome urothélial pT2G3
 TDM: métastases ganglionnaires
rétropéritonéales et pulmonaires
 OMS = 1, pas d’amaigrissement. NFS-BH:
normaux
 Clairance de la créatinine: 70 ml/min
Question 1
 Quel est son pronostic ?
 Quels facteurs pronostiques retenir ?
Maladie chimiosensible

EXTREME

Lymphomes-Tumeurs germinales
 TRES ELEVEE
 Sein, Cancer Bronchique à Petites Cellules (1ère ligne)

ELEVEE
 colon-rectum, neuroendocrine peu différencié, VESSIE
 FAIBLE A MODEREE
 CPNPC, pancréas, estomac, STM
 FAIBLE à NULLE
 voies biliaires, endocrine bien différenciée

NULLE
 corticosurrénalome malin
Taux de réponse: 50-70%
Taux de réponse complète: 15%
11
Mais peu chimiocurable
 Métastases ganglionnaires
 Pulmonaires
 Mais aussi hépatiques et cérébrales
Survie médiane: 12 mois
12
Facteurs pronostiques en phase métastatique
Deux facteurs indépendants:
 PS
 Présence de métastases viscérales
Bajorin,J Clin Oncol,1999:3173
13
Facteurs pronostiques
Médianes de survie
33 mois (32%)
13 mois (45%)
9 mois (23%)
N=203
(MVAC)
14
Question 2
 Une chimiothérapie est décidée en RCP. Quels
éléments à prendre en compte ?
 Quel protocole utiliser ?
Question 2
 Une chimiothérapie est décidée en RCP. Quels
éléments à prendre en compte ?
 PS
 Fonction rénale
 Quel protocole utiliser ?
Les molécules actives
Avant 1990: données en monothérapie
Cisplatine (30%)
Méthotrexate (29%)
Doxorubicine (19%)
Vinblastine (15%)
17
Le protocole MVAC
Deux schémas
Standard
M
V
A
C
J1, 15, 22
J1, 15, 22
J1
J1
Methotrexate : 30 mg/m2
Vinblastine: 3 mg/m2
Intensifié
M
V
A
C
J1, 14
J1, 14
J1, 14
J1, 14
+ G-CSF
Adriamycine : 30 mg/m2
Cisplatine : 70 mg/m2
18
Deux schémas possibles
Etude EORTC de phase III Standard vs Intensifié
260 patients
Survie globale
12 à 18 mois en faveur du MVAC-I
(α = 5%, β = 20%)
19
Deux schémas possibles
MVAC vs MVAC-I
S
(N=129)
I
(N=134)
9
21
Réponses (%)
Complètes
Partielles
Globales
41
50 (42-59)
41
62 (54-70)
20
Deux schémas possibles
S
(N=129)
I
(N=134)
Toxicités (g. 3/4)
Neutropénie fébrile
26%
10%
Thrombopénie
Créatinine (g. 3)
17%
3%
22%
4%
21
Deux schémas possibles
S
(N=129)
I
(N=134)
Toxicités
Mucite (g. 3/4)
22%
10%
Alopécie (grade 3)
Décès toxiques
48%
6 patients
43%
4 patients
22
Survie globale
Sternberg JCO 2001, update EJC 2006
23
Survie sans progression
Sternberg JCO 2001, update EJC 2006
24
Les molécules actives
Après 1990: données en monothérapie
Gemcitabine (31%)
Docétaxel (30%)
Paclitaxel (28%)
Ifosfamide (21%)
25
Gemcitabine-cisplatine
 3 études de phase II
 Gemcitabine 1000 mg/m2 J1 J8 J15 (=J28)
 Cisplatine 70 mg/m2 (J1=J28) ou 35 mg/m2 J1 J8
J15
 N=116
 OR: 40%-60% avec cRR: 20-30%
 OS: 12.5 – 14.3 mois
26
GC plutôt que MVAC
Etude de phase III
400 patients
Survie globale
12 à 16 mois en faveur de GC
(α = 5%, β = 20%)
Von der Maase,J Clin Oncol,2000:3068
Von der Maase,J Clin Oncol,2005:4602
27
MVAC vs GC
MVAC
(N=202)
GC
(N=203)
Réponses (%)
Complètes
12
12
Partielles
Globales
34
46
37
49
28
MVAC vs GC
MVAC
(N=202)
GC
(N=203)
Neutropénie fébrile
14%
2%
Thrombopénie
Anémie
21%
18%
57%
27%
Toxicités (g. 3/4)
29
MVAC vs GC
MVAC
(N=202)
GC
(N=203)
Toxicités
Mucite (g. 3/4)
22%
1%
Alopécie (grade 3)
Décès toxiques
55%
8 patients
11%
1 patient
30
Survie sans progression
Von der Maase,JCO,2000, update JCO 2005
31
Survie globale
32
Efficacité des triplets ?
Cisplatine 70 mg/m2 J1=J28
Gemcitabine 1000 mg/m2 J1,J8,J15 J1=J28
R
Cisplatine 70 mg/m2 J1=J28
Gemcitabine 1000 mg/m2 J1,J8,J15 J1=J28
Paclitaxel 80 mg/m2 J1,J8,J15 J1=J28
Hypothèse: augmentation de OS de 14 à 18 mois (HR = 0.77)
Bellmunt JCO 2012
Efficacité des triplets ?
Bellmunt JCO 2012
Autres stratégies
Cas clinique 2
 Mme H, 65 ans, découverte d’un carcinome
urothélial en 2009, pT3pN0M0. Pas de
chimiothérapie adjuvante. Récidive en 2012 sous
forme de métastases pulmonaires et osseuses.
 PS= 1, clairance de la créatinine = 35 ml/min.
 Pas de dilatation des voies urinaires
 Le reste des examens biologiques est normal.
Cas clinique 2
 Une chimiothérapie est retenue
 Quel protocole peut-on envisager ?
« Unfit » : définition
= 30-50% des patients métastatiques
Galsky, Lancet Oncol 2011
Utiliser du carboplatine ?
Galsky et al, JCO 2011
Méta-analyse en faveur du cisplatine (réponse complète: RR = 3.54)
Galsky et al. Ann Oncol 2012
Quelques essais de phase II
 En général: CARBOPLATINE + gemcitabine
 Ou: TAXANES, OXALIPLATINE
 Résultats:
 Peu toxique
 Taux de réponse = 30- 40 %
 PFS = 4 -5 mois
Un essai de phase III : EORTC 30986
MVACa : carboplatine AUC 4.5 J1
Vinblastine, methotrexate, J1,J8,J22
R
GCa : carboplatine AUC 4.5 J1
gemcitabine : 1000 mg/m2 J1,J8
Objectif principal : OS
Augmentation de 50% de la survie globale (9 mois vs 13.5 mois)
N= 225
De Santis, et al, JCO 2012
Un essai de phase III : EORTC 30986
De Santis, JCO 2012
Un essai de phase III : EORTC 30986
De Santis, JCO 2012
Un essai de phase III : EORTC 30986
Patient PS ≥ 2 ET IR = peu de bénéfice à une combinaison
De Santis, JCO 2012
Essai de phase II R en cours: JASINT
Carboplatine AUC 4.5 J1=J21
Vinflunine 250 ou 280 mg/m2 J1=J21
R
Gemcitabine 750 ou 1000 mg/m2 J1,J8 J1=J21
Vinflunine 250 ou 280 mg/m2 J1=J21
Clairance < 60 ml/min
Ou
Ins cardiaque II ou III classification NYHA
Conclusion part I
 « Fit patient »
 GC à privilégier
 Carboplatine < cisplatine
 « Unfit patient »
 Défini par PS ≥ 2 ou clairance < 60 ml/min ou
insuffisance cardiaque III
 Carboplatine – gemcitabine: option raisonnable
 Attention: critère de clairance pas absolu (T4, M+ggl)
 Attention: PS 2 ET insuffisance rénale : risque de
toxicité sévère ~ 25%
En seconde ligne ?
 Développement de la biologie des cellules
tumorales urothéliales
 Quelques cytotoxiques conventionnels encore
évalués
Essai de phase III
Vinflunine J1=J21
320 mg/m2 si PS = 0 ET absence de radiothérapie pelvienne
R
280 mg/m2 C1 si PS=1 OU radiothérapie pelvienne
Clairance > 40 ml/min
BSC
Objectif principal: augmentation de la survie globale de 4 à 6 mois
Bellmunt, JCO 2009
Essai de phase III
Bellmunt, et al JCO 2009
Toxicité de la vinflunine
MVACi après CG
 Possible efficacité
 Taux de réponse 60%
 PFS = 4 mois
 Surtout si GC administré en adjuvant ou
progression > 6 mois
 Attention aux toxicités (60% grade 3-4) avec
décès iatrogènes
Edeline J, et al, EJC 2011
Autres cytotoxiques
Peu de place actuellement pour les cytotoxiques conventionnels
52
Le cancer : un cumul d’anomalies dans la
cellule
Weinberg, Hannahan Cell 2011
53
Thérapeutiques ciblées
Molécules d ’adhésion
Récepteurs de facteurs de croissance:
CerbB2, EGFR, PDGFR,
Ckit, VEGFR, …
Angiogenèse,
régulation de la matrice
Transduction du signal,
Métabolismes
Cycle et apoptose
P53, Cyclines, CDKs,
IAP, TNF, …
Récepteurs nucléaires
ER, PR, AR, RAR,
PPAR, TR, VDR, …
Facteurs de
l’hôte
54
Angiogénèse
Antiangiogénique: inhibition VEGF, VEGFR
55
Différentes approches pour inhiber
la voie VEGF
Séquestration du ligand:
anticorps, soluble receptors
Blocage du récepteur :
anticorps
p85
ras
PLCγ
GRB2 SOS
Inhibition of tyrosine
phosphorylation
inhibition des tyrosine kinasesand downstream
signaling
(TKI)
inhibition
56
Thérapies antiangiogéniques
 Ciblage extra-cellulaire
 Bevacizumab (Avastin)
 Anticorps monoclonal dirigé contre le VEGF circulant
 Cancer colorectal, sein, poumon, rein
 Ciblage cellulaire
 sunitinib (Sutent), sorafenib (Nexavar)
 Inhibiteur tyrosine kinase: recepteur au VEGF
 Hépatocarcinome, cancer du rein
57
En seconde ligne
Sonpavde et al, Lancet Oncol 2010
61
62
63
Le cancer : un cumul d’anomalies dans la
cellule
Weinberg, Hannahan Cell 2011
64
65
66
MK3475: Pembrolizumab
F/U: 11 months
mOS: 9 months
Phase Ib: carcinomes urothéliaux métastatiques PDL1+ (2/3 pts)
67
Plimack et al. ESMO 2014
Le cancer : un cumul d’anomalies dans la
cellule
Weinberg, Hannahan Cell 2011
68
Le cancer : un cumul d’anomalies dans
la cellule
69
Inhibiteurs de FGFR
JNJ 42756493 (Janssen)
Bahleda et al. ASCO 2014
Le cancer : un cumul d’anomalies dans
la cellule
71
En conclusion
 GC: standard mais MVAC-I reste un co-standard
On peut proposer:
 Bon pronostic: MVAC-I (ou GC)
 Pronostic intermédiaire : GC
 Mauvais pronostic :pas d’attitude standard:
Gemcitabine ou carbo-gemzar
72
Cas clinique 2
 Patient de 65 ans, hypertendu, ancien fumeur
(début: 20 ans – fin 50 ans: 1 paquet/jour)
 Hématurie depuis 4 mois. L’endoscopie vésicale
montre une infiltration pariétale droite:
carcinome urothelial pT2G3
 TDM: métastases ganglionnaires
rétropéritonéales et pulmonaires
 OMS = 1, pas d’amaigrissement. NFS-BH:
normaux
 Clairance de la créatinine: 45 ml/min
Question 1
 Quelle attitude ?




Changer le cisplatine pour le carboplatine ?
Fractionner le cisplatine ?
Ne pas utiliser de sels de platine ?
Autre ?
Question 1
 Quelle attitude ?




Changer le cisplatine pour le carboplatine ?
Fractionner le cisplatine ?
Ne pas utiliser de sels de platine ?
Autre : vérifier s’il existe une obstruction des voies
urinaires pour envisager une dérivation et normaliser
la clairance
Cas pratique: que faire si insuffisance
rénale modérée
MVEC vs MVECa (N=57)
- Réponses objectives
71% vs 41% (p=0,04)
- Meilleure tolérance du Ca
Petrioli, et al Cancer1996
76
Place du carboplatine
MVAC vs CaMV (N=47)
Bellmunt, et al, Cancer,1997
77
Place du carboplatine
GCisP vs GCarboP (N=110)
Dogliotti,Eur Urol,2007
78
Agents sans sels de platine ?
 Etudes de petite taille
 Ne permettent pas de répondre à la question
Kaufman et al. Urol Oncol 2004
79
Patients âgés ?
 Pas d’études spécifiques
 Réponses rapportées avec paclitaxel seul,
gemcitabine seule ou association gemcitabinevinorelbine
80
Chimiothérapie néo-adjuvante
Essai EORTC/MRC
976 patients
3 CMV vs pas de chimiothérapie
avant le traitement local (CT ou RT)
ICT, Lancet 1999
81
Chimiothérapie néo-adjuvante
Résultats
pT0
Pas de chimiothérapie 12,3%
3 cycles de CMV
32,5%
ICT, Lancet 1999
82
Chimiothérapie néo-adjuvante
Résultats
Pas de chimiothérapie
3 cycles de CMV
p = 0,048
5 ans
44%
50%
7 ans
37%
43%
ICT, Lancet 1999
83
Chimiothérapie néo-adjuvante
Phase III nord-américaine
317 patients
3 MVAC vs pas de chimiothérapie
avant chirurgie
Grossman, N Engl J
84
Chimiothérapie néo-adjuvante
Phase III nord-américaine
Résultats
Survie à 5 ans
Pas de chimiothérapie
3 cycles de MVAC
p = 0,06
43%
57%
Grossman, N Engl J
85
Chimiothérapie néo-adjuvante
Grossman, N Engl J
86
Chimiothérapie néo-adjuvante
Méta-analyse sur revue individuelle des données
3005 patients, 11 essais néo-adjuvants
ABCMC, Lancet 2003, Eur Urol 2005
Chimiothérapie adjuvante




Essais de petite taille
Chimiothérapie inadaptée
Protocole mal suivi
Critère de jugement inadapté
Chimiothérapie adjuvante
Méta-analyse sur revue individuelle des données
491 patients, 6 essais néo-adjuvants (CISCA, MVAC, CMV,CM)
ABCMC, Lancet 2003, Eur Urol 2005
Chimiothérapie adjuvante
Méta-analyse sur revue individuelle des données
491 patients, 6 essais néo-adjuvants (CISCA,
MVAC, CMV,CM)
ABCMC, Cochrane, 2006
Chimiothérapie adjuvante
Trois essais de chimiothérapie adjuvante avec CG stoppés
pour défaut d’inclusion (étude italienne, espagnole et
européenne)
Données insuffisantes pour statuer sur
l’impact d’une chimiothérapie adjuvante
Conclusion
Tumeur urothéliales de la vessie invasives (T2-T4NO)
Chimiothérapie néo-adjuvante (MVAC-DD) puis cystectomie
Stratégie conservatrice chez patients selectionnés
Si absence de chimiothérapie néo-adj: discuter chimio adjuvante
pour pT3 ou N+
Tumeurs urothéliales métastatiques
Fit: cisplatine- gemzar (+/- MVAC)
Unfit: carbo-gemzar ou monothérapie
2nde ligne: rien de validé
Espoir: i) immunothérapie avec inhibiteurs PD1 et PDL-1
ii) médecine perso avec exemple FGFRi
92
93