Mise au point L’hormone anti-Müllérienne The anti-Müllerian hormone RÉSUMÉ » L’hormone anti-Müllérienne (AMH) a pour rôle principal de provoquer, chez le fœtus mâle, la régression de leurs canaux de Müller, qui se différencient chez la femelle en trompes, utérus et partie supérieure du vagin. Chez la femelle, l’AMH n’est sécrétée qu’après la naissance et elle inhibe le recrutement et la maturation folliculaire. Son dosage est un marqueur très fiable de la réserve ovarienne et il est de plus en plus utilisé en assistance médicale à la procréation. Summary Nathalie di Clemente* Mots-clés : Hormone anti-Müllérienne – Mâle – Femelle – Régulation – Signalisation. Historique L’existence de l’hormone anti-Müllérienne (AMH) a été postulée en 1953 par le Pr Alfred Jost pour expliquer la régression, chez les fœtus mâles, des canaux de Müller, qui représentent les ébauches des trompes, de l’utérus et de la partie supérieure du vagin (1). La protéine a été purifiée en 1984 par l’équipe de N. Josso ; en 1986, son gène a été cloné, par cette même équipe d’une part et par une équipe américaine d’autre part. L’AMH est une glycoprotéine de 140 kDa appartenant à la famille du Transforming Growth Factor beta (TGFβ), qui comprend notamment les inhibines, les activines et les Bone Morphogenetic Proteins (BMPs). Expression et régulation Chez le mâle Chez le mâle, l’AMH est exprimée par les cellules de Sertoli, depuis leur différenciation et jusqu’à la puberté (figure 1, p. 242) [1]. L’expression de l’AMH testiculaire est régulée principalement par des facteurs ou cofacteurs de transcription (2). SOX9 initie l’expression de l’AMH au moment de la différenciation gonadique. SF1, GATA 1,4 et 6 ainsi que WT1 stimulent son expression, alors que DAX1 et FOG 1 et 2 la répriment. Après la The main role of anti-Müllerian hormone (AMH) is to induce in male fetuses, the regression of Müllerian ducts, which are the primordium of uterus and tubes in females. In females, AMH is secreted after birth and it inhibits follicular recruitment and maturation. Serum AMH is a reliable marker of follicular reserve and is now a useful tool in the field of human reproductive endocrinology. Keywords: Anti-Müllerian hormone – Male – Female – Regulation – Signaling. naissance, la FSH stimule la production d’AMH jusqu’à la puberté, où la testostérone et le TNFα produit par les cellules germinales entrant en méïose l’inhibent. Chez la femelle Chez la femelle, l’AMH est exprimée par les cellules de la granulosa, depuis le début de la folliculogenèse et jusqu’à la ménopause (figure 1, p. 242) [3]. La synthèse d’AMH débute au stade follicule primaire et devient maximale dans les follicules préantraux et les petits follicules antraux. Aux autres stades antraux, l’expression de l’AMH se limite aux cellules du cumulus et à celles situées en bordure de la cavité antrale. La régulation de l’AMH ovarienne demeure peu connue (4). Quelques études isolées ont montré une stimulation de la synthèse d’AMH par des cellules de la granulosa, cocultivées en présence d’ovocytes de follicules préantraux et préovulatoires, ou cultivées en présence de BMPs, et une inhibition de l’expression de l’AMH par la testostérone. L’effet des gonadotropines et de l’estradiol est plus controversé. Mode d’action Comme les autres membres de la famille du TGFβ, l’AMH doit être clivée pour être active (figure 2, p. 242). Elle Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XV - n° 7 - septembre 2011 *Inserm, U782, Clamart ; université Paris-Sud, UMR-S0782, Clamart ; AP-HP, hôpital AntoineBéclère, Clamart. 241 Mise au Fœtus mâle 14,5 jours postconception point Femelle adulte 'JHVSF Expression des ARN messagers (ARNm) de l’AMH dans des gonades de souris. Les ARNm de l’AMH (en rouge) sont détectés dans le testicule mâle au niveau des cellules de Sertoli des cordons séminifères (ici, un fœtus mâle de 14,5 jours postconception). Chez la femelle adulte, les ARNm de l’AMH sont exprimés par les cellules de la granulosa des follicules en croissance. C N AMH P Smad1, 5, 8 AMHR-II ALK2 ALK3 ALK6 P Smad4 P Cofacteur Coactivateur ou corépresseur P Gène cible 'JHVSF Mode d’action de l’AMH. L’AMH est clivée en 2 fragments N- et C-terminaux. Après fixation du fragment C-terminal sur le récepteur spécifique de l’AMH (AMHR-II), il y a interaction avec un récepteur de type I (ALK2, 3 ou 6), phosphorylation d’une protéine Smad (Smad1, 5 ou 8), interaction avec Smad4 et translocation dans le noyau du complexe où il peut activer les gènes cibles de l’AMH. médie ensuite ses effets via 2 types de récepteurs sérine/ thréonine kinase : un récepteur de type II qui lui est spécifique (AMHR-II) sur lequel se fixe la partie C-terminale de l’AMH, et des récepteurs de type I, ALK2, ALK3 et ALK6 qu’elle partage avec les BMPs (5). En présence d’AMH, ces récepteurs phosphorylent des protéines 242 cytoplasmiques appelées Smad1, Smad5 ou Smad8, que l’AMH partage avec les BMPs. Ces protéines sont alors capables d’interagir avec une Smad commune à tous les membres de la famille du TGFβ : Smad4 ; le complexe ainsi formé est transloqué vers le noyau pour activer les gènes cibles de l’AMH. L’AMHR-II est exprimé chez le mâle par les cellules mésenchymateuses entourant le canal de Müller au moment de leur période de régression, les cellules de Sertoli et les cellules de Leydig (1). Chez la femelle, l’AMHRII est détecté dans les cellules de la granulosa des follicules en croissance, les cellules thécales, mais aussi dans l’endomètre et le sein, suggérant une action autocrine, paracrine, voire endocrine de l’AMH. Rôle physiologique Chez le mâle L’AMH est connue pour son rôle dans la différenciation sexuelle des fœtus mâles, chez lesquels elle provoque la régression des canaux de Müller, qui représentent l’ébauche des trompes, de l’utérus et de la partie postérieure du vagin chez les femelles (figure 3, p. 243) [1]. Le phénotype des hommes atteints du syndrome de persistance des canaux de Müller, qui ont des mutations de l’AMH ou de l’AMHR-II, et celui des souris invalidées pour ces 2 gènes, confirment ce rôle physiologique majeur de l’AMH. Les souris qui surexpriment l’AMH – situation qui n’est pas rencontrée naturellement – nous renseignent sur un éventuel rôle de l’AMH chez le mâle jusqu’à la puberté : ces souris présentent des taux de testostérone réduits, suggérant un effet de l’AMH sur les cellules de Leydig (6). Chez la femelle Les modèles de souris invalidées pour l’AMH et son récepteur ont permis de mettre un évidence un rôle de l’AMH chez la femelle (3). Ces souris présentent un plus grand nombre de follicules en croissance à 2 mois, mais une diminution précoce de leur réserve folliculaire à 8 mois, indiquant un contrôle négatif de l’AMH sur la folliculogenèse (figure 3, p. 243). Ce résultat est venu conforter les données antérieures obtenues sur des cellules de la granulosa en culture, montrant un effet répresseur de l’AMH sur plusieurs marqueurs de la folliculogenèse, comme la synthèse de progestérone, l’activité aromatase ou le nombre de récepteurs à la LH. Récemment, des corrélations entre des polymorphismes de l’AMH ou de son récepteur d’une part, et le taux Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XV - n° 7 - septembre 2011 L’hormone anti-Müllérienne d’estradiol en phase folliculaire et l’âge de la ménopause d’autre part, ont confirmé le contrôle inhibiteur de l’AMH sur la folliculogenèse (7). Mâle Femelle GONADES Implication en pathologie Le syndrome de persistance des canaux de Müller Le syndrome de persistance des canaux de Müller (PMDS) est la seule pathologie liée à l’AMH (1). Il s’agit d’un cas de pseudo-hermaphrodisme masculin, qui se manisfeste souvent par une cryptorchidie (en raison de la persistance de résidus utérins), chez des hommes par ailleurs normalement virilisés. Le PMDS est dû à des mutations de l’AMH ou de son récepteur, l’étiologie du syndrome restant inconnue dans 15 à 20 % des cas. Le dosage de l’AMH sérique avant la puberté permet de distinguer ces 2 causes. L’hormone anti-Müllérienne comme marqueur de certaines pathologies Chez l’homme L’AMH est un marqueur de la présence de tissu testiculaire dans certains cas d’ambiguité sexuelle (8). L’AMH sérique permet notamment, chez les patients 46,XY, d’orienter le diagnostic vers une dysgénésie gonadique ou une déficience dans la production ou l’action des androgènes. Ce marqueur a l’avantage d’éviter une stimulation par l’hCG avant un dosage de la testostérone chez l’enfant. L’AMH sérique reste élevée après la puberté chez les hommes souffrant d’hypogonadisme hypogonadotrope et elle constitue un bon marqueur de l’efficacité du traitement par la testostérone ou par les gonadotrophines. Enfin, l’AMH dans le liquide spermatique est un marqueur de la présence de spermatozoïdes testiculaires chez les hommes présentant une azoospermie non obstructive. Chez la femme L’AMH sérique est un marqueur très précoce des cancers des cellules de la granulosa et de leur récidive (2). L’AMH sérique est également élevée chez les femmes ayant un syndrome des ovaires polykystiques, l’une des principales cause d’infertilité féminine (7) ; cela est dû à Cellules de Sertoli Cellules de la granulosa AMH testiculaire AMH ovarienne UTÉRUS 'JHVSF Rôles physiologiques de l’AMH. Chez le fœtus mâle, lors de la différenciation sexuelle, l’AMH sécrétée par les cellules de Sertoli induit la régression des canaux de Müller qui représentent les ébauches de trompes, de l’utérus et de la partie postérieure du vagin chez les femelles. Chez les femelles, l’AMH est produite par les cellules de la granulosa et elle inhibe la folliculogenèse. une augmentation du nombre de petits follicules et de la sécrétion d’AMH par les cellules de la granulosa. En revanche, on ignore toujours si cette production accrue d’AMH est responsable de l’inhibition de la croissance folliculaire observée chez les femmes atteintes de ce syndrome. Marqueur de la fonction ovarienne Au début des années 2000, plusieurs équipes de cliniciens ont montré que l’AMH sérique reflétait très bien le nombre de petits follicules présents dans les ovaires d’une femme, et constituait donc un très bon marqueur de sa réserve ovarienne (7). L’AMH sérique a l’avantage de ne pas varier au cours du cycle et de rester stable à plusieurs mois d’intervalle. L’AMH sérique diminue avec l’âge et avec les traitements gonadotoxiques. Par conséquent, elle est devenue un marqueur de la fonction ovarienne très utile en assistance médicale à la procréation, pour prévoir l’efficacité d’une stimulation ovarienne et adapter le traitement. ■ Références Josso N, Picard JY, Rey R, di Clemente N. Testicular anti- Taieb J, Grynberg M, Pierre A et al. FSH and its second Müllerian hormone: history, genetics, regulation and clinical applications. 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