Dis-moi comment tu te débarrasses de tes protéines, et je

La Lettre du Neurologue - Suppl. Les Actualités au vol. X - n° 8 - octobre 2006
Éditorial
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L
es neurones, comme la majorité des autres types
cellulaires, possèdent des systèmes d’épuration
et de recyclage de leurs protéines. Le système
ubiquitine-protéasome a été le plus étudié. Il fait intervenir
un “marquage” des protéines à dégrader par des étiquettes
ubiquitine ; ces protéines marquées par l’ubiquitine sont
ensuite reconnues et dégradées par un complexe protéolytique,
le protéasome. La voie ubiquitine-protéasome a gagné
ses lettres de noblesse dans le monde des pathologies
neurodégénératives. En effet, de nombreux travaux ont
montré qu’elle joue très vraisemblablement un rôle clé
dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson et
qu’elle pourrait être une voie finale commune réconciliant
les hypothèses toxiques et génétiques de la maladie.
Le résultat le plus remarquable est celui observé après
l’injection systémique chronique d’un inhibiteur du protéa-
some chez le rat (1). Elle entraîne la survenue d’un syndrome
parkinsonien avec un profil histologique très proche de celui
observé chez l’homme, touchant non seulement la substance
noire mais aussi d’autres structures atteintes au cours de
la maladie de Parkinson, telles que le locus coeruleus et le
noyau dorsal du vague. Bien que la validité de ce modèle
animal ait été récemment contestée par plusieurs équipes
qui n’ont pas pu reproduire les expériences princeps,
d’autres équipes de recherche ont pu confirmer ces données.
L’ensemble de ces résultats a fait l’objet d’une discussion
passionnée dans un récent numéro d’Annals of Neurology (2).
En dehors du système ubiquitine-protéasome, la principale
voie de dégradation protéique est l’autophagie. Elle met
en jeu les lysosomes, qui dégradent de petites portions de
cytoplasme. Contrairement à la voie ubiquitine-protéasome,
qui dégrade de façon sélective certaines protéines,
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Entretien avec Antonio Freire-Gonçalves
Sommaire
Sommaire
l’autophagie est moins spécifique et s’attaque globalement à l’ensemble
des protéines. Deux articles publiés dans le même numéro de la revue Nature
montrent que l’autophagie a aussi son mot à dire dans la survenue du processus
neurodégénératif (3, 4). L’invalidation spécifique dans le système nerveux central
de souris du gène codant pour Atg5 ou Atg7 (autophagy-related gene 5 ou 7),
deux protéines essentielles au processus d’autophagie, provoque une maladie
neurodégénérative chez ces souris. L’atteinte semble être relativement diffuse,
touchant l’ensemble des neurones du cortex cérébral et cérébelleux. D’un point
de vue phénotypique, les souris ont des troubles précoces de la motricité, et tout
particulièrement de la coordination, ainsi qu’une durée de vie significativement
diminuée. L’hypothèse selon laquelle la dégradation régulière des protéines
neuronales, par le processus d’autophagie, serait indispensable à la bonne santé
du neurone est donc proposée…
Un dysfonctionnement des systèmes de dégradation protéique est
donc particulièrement “tendance” dans la physiopathologie des pathologies
neurodégénératives. Fait essentiel d’un point de vue thérapeutique, il reste
à montrer que des agents pharmacologiques sont capables de moduler ces voies
de dégradation sans pour autant perturber l’équilibre d’autres types cellulaires…
Pascal Derkinderen
(service de neurologie, centre d’investigations cliniques et INSERM U539, CHU de Nantes)
Références bibliographiques
1.
McNaught KS, Perl DP, Brownell AL, Olanow CW. Systemic exposure to proteasome inhibitors causes a progressive model of Parkinson’s disease.
Ann Neurol 2004;56:149-62.
2.
Beal F, Lang AE. The proteasomal inhibition model of Parkinson’s disease: “Boon or bust”? Ann Neurol 2006;60:158-61.
3.
Komatsu M, Waguri S, Chiba T et al. Loss of autophagy in the central nervous system causes neurodegeneration in mice. Nature 2006;441:880-4.
4.
Hara T, Nakamura K, Matsui M et al. Suppression of basal autophagy in neural cells causes neurodegenerative disease in mice. Nature 2006;
441:885-9.
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