La tomographie par émission de positons et ses applications cliniques

Mini-revue
La tomographie par émission de positons
et ses applications cliniques
Franck Semah, Carmen Tamas, André Syrota
Service hospitalier Frédéric Joliot, Département de recherche médicale, Direction des sciences du Vivant, Commissariat à
l’énergie atomique, 4, place du Général Leclerc, 91401 Orsay cedex. <[email protected]>
Après avoir longtemps été utilisée exclusivement dans des
protocoles de recherche, la tomographie par émission de posi-
tons (TEP) est actuellement utilisée en routine clinique en oncolo-
gie, grâce au succès de l’imagerie métabolique utilisant le
fluorodéoxyglucose (FDG), ainsi qu’en cardiologie et en neuro-
logie. Le nombre de caméras TEP installées en France croît
rapidement et devrait dépasser très prochainement le seuil de 1
caméra/million d’habitants. En effet, son utilisation en cancéro-
logie est en pleine expansion en raison des modifications
métaboliques présentes dans un très grand nombre de cancers.
Elle est utilisée pour la caractérisation tissulaire, la classification
tumorale et l’évaluation de l’efficacité des traitements. En car-
diologie, la TEP est utilisée pour évaluer la viabilité myocardi-
que. En neurologie, l’évaluation préchirurgicale des patients
avec une épilepsie partielle pharmacorésistante constitue la
principale indication clinique, mais l’utilité de la TEP pour le
bilan des patients atteints de démence est en cours d’étude.
Mots clés :TEP, oncologie, cardiologie, neurologie
La tomographie par émission de positons (TEP) est une technique
d’imagerie fonctionnelle utilisant des radio-isotopes artificiels dont
l’utilisation en routine clinique en France est récente. En effet, les
études en TEP ont tout d’abord concerné la physiopathologie, en
particulier en cardiologie et en neurologie, avant de devenir un outil utilisé en
routine clinique essentiellement en oncologie. Dans cet objectif, dès la fin 1999,
l’installation de caméras TEP et la mise en place d’un circuit de livraison des
radiopharmaceutiques marqués par un émetteur de positons, dont la période est
suffisamment longue pour permettre son transport à distance du lieu de produc-
tion, ont été décidées dans l’objectif initial d’atteindre 60 caméras réparties sur
l’ensemble du territoire. En 2004, cet objectif a été revu à la hausse et 75
caméras seront prochainement disponibles.
Correspondance et tirés à part :
F. Semah
Sang Thrombose Vaisseaux 2004 ;
16, n° 9 : 471-95
STV, n° 9, vol. 16, novembre 2004 471
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La TEP
La TEP est une technique d’imagerie fonctionnelle dont la
réalisation nécessite plusieurs étapes que nous détaillerons
brièvement [1] :
•production d’un radio-isotope émetteur de positons par
un cyclotron ;
•synthèse d’une molécule, contenant l’isotope radioactif,
qui sera le traceur ;
•administration du traceur ;
•détection externe grâce à une caméra à positons des
photons cgénérés après annihilation ;
•reconstruction d’images représentant la distribution de la
radioactivité dans l’organe étudié ;
•analyse des images qualitative ou quantitative, grâce à des
modèles mathématiques basés sur les propriétés biochimi-
ques connues du traceur et sur les paramètres physiologi-
ques étudiés.
Les radiotraceurs utilisables en TEP
La TEP utilise comme radiotraceurs des molécules mar-
quées par divers éléments émetteurs de positons, consti-
tuants naturels de la matière biologique, d’une demi-vie
assez courte (de quelques minutes à quelques heures, ta-
bleau 1). La production des radio-isotopes émetteurs de
positons nécessite un cyclotron. L’isotope radioactif est
incorporé en lieu et place d’un atome (ou d’un groupe
d’atomes) stable dans une molécule organique qui devient
un radiotraceur utilisable en TEP. En raison de leur courte
période, ces radio-isotopes doivent être produits par le
cyclotron sur le lieu même de leur utilisation, hormis pour
les produits marqués par le fluor 18 qui peuvent être pro-
duits par un cyclotron régional et doivent être distribués
dans les2à4heures qui suivent la production. Ces isotopes
émetteurs de positons présentent l’avantage de pouvoir être
incorporés dans des molécules biologiques ou pharmacolo-
giques sans en modifier les propriétés biochimiques. Ces
molécules sont administrées à doses très faibles, dites « tra-
ceuses », dans l’organisme, en général par voie intravei-
neuse ou plus rarement par inhalation continue. Les radio-
isotopes ont l’avantage de permettre le marquage d’une
molécule avec une radioactivité spécifique très élevée, per-
mettant l’administration de molécules organiques chez
l’homme sans production d’effets physiologiques, théra-
peutiques ou toxiques. La dose absorbée est comparable à
celles classiquement admises en médecine nucléaire (envi-
ron 5 mSv pour un examen d’émission en
18
F-FDG,1à2
mSv pour un examen avec du
11
C). La dose délivrée au
patient reste comparable à celle reçue lors d’une scintigra-
phie osseuse et inférieure à celle d’un scanner. Les paramè-
tres étudiés en TEP sont nombreux et dépendent du traceur
utilisé (tableau 2).
L’émission de positons
Le positon est une particule dont la masse et le spin sont
identiques à ceux d’un électron, mais dont la charge est
positive. Il est émis lors d’une désintégration b+dunoyau
d’un isotope instable qui possède un excès de protons par
rapport au nombre de neutrons. Une fois émis dans la
matière, le positon parcourt quelques millimètres et perd
progressivement son énergie cinétique par interactions suc-
Tableau 1. Caractéristiques des principaux éléments
émetteurs de positons
Emetteurs de
positons T 1/2 (min.) Énergie moyenne (Mev)
11
C 20,4 0,386
13
N 10,0 0,492
15
O 2,1 0,735
18
F 109,8 0,250
76
Br 972,0 1,200
Tableau 2. Quelques paramètres étudiés en TEP
Paramètre étudié Traceur
Débit sanguin
15
O-H
2
O,
15
O-CO
2
Métabolisme glucose
18
F-déoxyglucose
oxygène
15
O-O
2
acides aminés L-
13
N-glutamate,
-alanine
acides gras
11
C-palmitate
dopamine 6-
18
F-fluoro-L-dopa
acétylcholine
11
C-physostigmine,
11
C-MP4A
Synthèse protéique
11
C-méthionine,
11
C-leucine
Récepteurs
* Adrénergiques béta-adrénergiques
11
C-CGP 12177
* Benzodiazépines centraux
11
C-flumazénil
périphériques
11
C-PK 11195
centraux et
périphériques
11
C-flunitrazépam,
11
C-diazépam
* Cholinergiques muscariniques
périphériques
11
C-MQNB
muscariniques
centraux et
périphériques
11
C-QNB,
11
C-déxétimide,
76
Br-déxétimide
nicotiniques
11
C-nicotine
* Dopaminergiques D1
11
C-SCH 23390
D2
11
C-raclopride,
76
Br-bromolisuride
* Opioides
11
C-carfentanyl,
11
C-diprénorphine
* Sérotoninergiques 5HT2
11
C-kétansérine,
11
C-ritansérine
STV, n° 9, vol. 16, novembre 2004
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cessives avec les électrons du milieu environnant. Lorsque
cette énergie est presque nulle, le positon s’annihile avec un
électron libre du milieu en produisant deux photons c. Ces
deux photons c, de très haute énergie (511 keV chacun),
sont émis à 180° l’un de l’autre. Ces photons traversent les
tissus et sont détectés simultanément à l’extérieur de l’orga-
nisme par une caméra à positons (figure 1).
La détection externe des photons
par une caméra TEP
La caméra à positons est constituée d’un ensemble de
détecteurs reliés entre eux par un circuit électronique, dit de
coïncidences. Chaque détecteur comprend un cristal scin-
tillateur et un tube photomultiplicateur. Son rôle est de
convertir l’énergie du photon cen un signal électrique
interprétable par l’électronique d’acquisition. Lorsque
deux photons atteignent un couple de détecteurs diamétra-
lement opposés, situés sur une ligne de coïncidence et reliés
entre eux par un circuit électronique, le système enregistre
un événement dit vrai. Néanmoins, deux autres types d’évé-
nements peuvent être détectés par erreur par les détecteurs
en coïncidence : d’une part, des événements fortuits émis à
partir de l’annihilation de deux positons différents et,
d’autre part, des événements diffusés qui déterminent une
ligne de coïncidence, sur laquelle n’est pas situé le lieu
d’annihilation. Ces événements contribuent à dégrader le
rapport signal sur bruit lors de la reconstruction des images
et doivent alors être pris en compte.
Comme dans toutes les techniques d’imagerie moderne, on
a assisté à des progrès technologiques très rapides, permet-
tant aux caméras TEP actuelles d’avoir une résolution spa-
tiale inférieureà5mmetd’acquérir des coupes en trois
dimensions. Les meilleurs systèmes obtiennent des résolu-
tions chez l’homme de l’ordre de 2 mm. Parallèlement, et
essentiellement pour l’oncologie, on a vu apparaître des
caméras TEP couplées à un scanner X qui permettent
d’acquérir quasi-simultanément les deux types d’examen
afin d’obtenir une superposition précise des deux rensei-
gnements, fonctionnel et anatomique. Cette technique per-
met également d’effectuer une mesure de l’atténuation des
photons (voir plus loin) plus rapide et très performante. La
« TEP-scanner » tend à devenir l’instrumentation la plus
utilisée en oncologie.
Détecteurs en coïncidence
Acquisition des événements
Reconstruction des images
2 Photons γ émis
511 Kev
Annihilation
d'un position
Figure 1.Principe de la tomographie par émission de positons : la détection d’un photon cen coïncidence.
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La reconstruction des images
Après détection des photons c, une reconstruction tomogra-
phique est effectuée afin d’obtenir des images. La localisa-
tion du point d’annihilation est déterminée par l’intersec-
tion des lignes de coïncidence consécutives à de nombreux
événements radioactifs enregistrés par les détecteurs. Le
nombre d’événements survenus pendant un temps tpermet
de calculer la distribution et la concentration de la radioac-
tivité dans le volume des coupes définies par les couronnes
pendant ce temps t.
Les photons cémis au niveau des différents organes vont
traverser l’os et les tissus mous avant d’atteindre les détec-
teurs. Au cours de ce trajet, ils vont subir une atténuation
qui varie selon le trajet emprunté, et en particulier avec
l’épaisseur et la nature des différents tissus. Afin d’obtenir
une quantification exacte, plusieurs méthodes de correction
de cette atténuation sont utilisées. La plus courante consiste
à mesurer un facteur de correction pour chaque ligne de
coïncidence (méthode dite de transmission). Avant chaque
examen, une source externe de rayons X (par exemple du
Germanium 68) tourne autour de l’objet étudié permettant
d’obtenir une carte des coefficients d’atténuation de la
radioactivité émise par cette source sur chaque ligne de
coïncidence et pour les caméras couplées à un scanner ce
dernier est utilisé pour corriger l’atténuation. Les informa-
tions obtenues par cette mesure sont ensuite prises en
compte lors de la reconstruction des images. Cette techni-
que nécessite de faire l’acquisition d’images dites de trans-
mission, d’une durée variable (quelques minutes en
moyenne). Sont également utilisées des techniques auto-
matiques de correction d’atténuation basées sur des estima-
tions mathématiques moyennes de l’atténuation. Ces der-
nières sont moins précises, mais ne nécessitent pas la
réalisation d’une image de transmission. Elles permettent
d’écourter la durée d’un examen en TEP.
L’analyse des images
Les progrès sont considérables dans le traitement des ima-
ges obtenues permettant, soit une analyse individuelle, soit
une analyse de groupe. Les analyses peuvent être qualitati-
ves ou quantitatives. Comme pour toutes les autres techni-
ques d’imagerie, l’analyse visuelle des images est générale-
ment suffisante dans un but clinique. Seules des analyses
quantitatives sont utilisées en recherche pour détecter de
très faibles variations des paramètres fonctionnels et bien
évidemment obtenir des variables quantitatives indispensa-
bles pour effectuer des analyses statistiques. On dispose
actuellement de logiciels de traitement d’images qui in-
cluent une analyse statistique des données d’un sujet ou
d’un groupe en comparaison avec des données de référence
obtenues chez des sujets témoins. Les analyses quantitati-
ves peuvent être réalisées avec la technique des régions
d’intérêt (ROI) ou avec des logiciels d’analyse statistique
portant sur l’ensemble des pixels, comme SPM (statistical
parametric mapping). Les données obtenues à partir des
images dépendent du traceur administré. En oncologie, une
analyse sémi-quantitative est le plus souvent réalisée en
calculant un index (le standard uptake value ou SUV)
obtenu en divisant l’activité moyenne dans une ROI (en
MBq/mL) par la dose injectée (en MBq) et par le poids du
sujet (en g) ou par sa surface corporelle (en m
2
), corrigé ou
non pour la glycémie.
Étude du métabolisme
Les études du métabolisme sont actuellement réalisées en
utilisant comme traceur le 2-déoxy-D-glucose (2DG), un
analogue du glucose, dont l’un des groupements hydroxy-
les (OH) a été remplacé par un atome de fluor radioactif
(
18
F), sans conséquences sur les propriétés biochimiques de
la molécule. Il s’agit du traceur le plus utilisé, tout particu-
lièrement en oncologie. Les mesures du métabolisme gluci-
dique sont essentiellement basées sur la méthode autora-
diographique au [
14
C]-déoxyglucose décrite chez le rat par
Sokoloff et al. [2] (figure 2). Pour entrer dans les cellules, le
2DG utilise le même transporteur (GLUT1 et GLUT3 pour
le cerveau, GLUT1 et GLUT4 pour le cœur et les muscles)
que le glucose, par diffusion facilitée, et est en compétition
avec le glucose, mais, à l’inverse du glucose qui est ensuite
rapidement métabolisé dans le cycle de Krebs, le 2DG ne
peut entrer dans aucune voie métabolique et est ainsi piégé.
Le 2DG est phosphorylé, comme le glucose, en 2-déoxy-D-
glucose-6-phosphate (2 DG-6P). C’est après cette étape
que le métabolisme du 2 DG s’arrête, car le 2 DG-6P n’a
d’affinité ni pour la glucose-6-phosphate isomérase, ni pour
la glucose-6-phosphate déshydrogénase. De même, puis-
que le 2 DG-6P ne traverse pas les membranes cellulaires, il
y a piégeage métabolique intracellulaire sous forme de
2 DG-6P. Après 35 minutes, la majorité de la radioactivité
est piégée sous forme de 2 DG-6P et reste stable au moins
30 minutes. Pendant cette période, ces images tomographi-
ques qui reflètent la distribution de l’émetteur de positon
peuvent être obtenues, puis sont transformées en images
métaboliques en utilisant un modèle mathématique. Ce
modèle repose sur l’hypothèse que la mesure de la vitesse
de formation de 2 DG-6P devrait permettre de fournir, à
une valeur de proportionnalité près, la vitesse de formation
de glucose-6-phosphate, qui, à l’état stationnaire, est égale
à la consommation de glucose (figure 3).
Ce principe, développé par Sokoloff pour une application
autoradiographique chez l’animal, a été transposé avec
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succès à la TEP pour une application chez l’homme. Le
traceur utilisé est alors le
18
F-fluoro-2-déoxy-D-glucose,
ou
18
F-FDG. L’application à l’homme de la méthode de
Sokoloff, décrite par Phelps et al. [3], pour les études en
TEP prend en compte la courbe plasmatique artérielle de
FDG, la glycémie, ainsi qu’un facteur de correction reflé-
tant la différence entre le glucose et le DG, la lumped
constant (LC). Elle est basée sur la méthode dite autoradio-
graphique pour laquelle une image est acquise le plus
souvent 40 minutes après l’injection du traceur, et les
constantes de transfert et de LC moyennes sont appliquées.
La consommation de glucose est calculée en fonction de
ces paramètres et de la concentration radioactive dans cha-
que pixel de l’image.
Certaines conditions expérimentales sont nécessaires à
l’application de ce modèle [4] :
1. Activité métabolique stable.
2. Glycémie stable.
3. Concentration de 2 DG dans le compartiment échangea-
ble faible au moment de la mesure et donc pénétration
rapide dans les tissus (perfusion locale suffisante), clai-
rance plasmatique élevée et activité métabolique suffisante.
4. Flux net nul dans les voies du glycogène et des pentoses.
5. Activité phosphatasique proportionnellement négligea-
ble.
6. Valeur réelle de la LC proche de la valeur normale,
impliquant le maintien d’un équilibre quasi-physiologique
entre l’apport glucidique et la demande métabolique.
7. Injection d’une quantité non toxique de 2 DG.
Les conditions 3 et 5 ont conduit à estimer le moment idéal
pour l’acquisition des images entre 40 et 60 minutes après
l’injection du traceur. On remarque que les conditions 1, 3
et 6 nécessitent des situations expérimentales peu éloignées
de la normale en ce qui concerne la glycémie, l’activité
métabolique, la perfusion et le couplage entre débit et
métabolisme. Par ailleurs, il existe une grande variabilité
interindividuelle des valeurs normales de consommation de
glucose dans les différents organes (cerveau, cœur, etc.)
ainsi qu’entre les organes (le cerveau, le cœur et l’appareil
urinaire étant les organes qui fixent le plus de glucose) [3].
Le modèle complet n’est pratiquement plus utilisé afin de
supprimer l’obligation des prélèvements artériels multiples
réalisés au cours de l’examen. Comme nous l’avons déjà
mentionné précédemment, en cancérologie, l’analyse quan-
titative est le plus souvent réalisée en calculant un index
semi-quantitatif, SUV, qui dépend de l’activité moyenne
dans une ROI, de la dose injectée et du poids du sujet.
Ainsi, en pratique la réalisation d’un examen en
18
F-FDG-
TEP nécessite que le patient soit à jeun depuis au moins 6 h,
sans perfusion de glucosé, que les stimulations sensorielles
Figure 2.
18
F-FDG-TEP : métastase isolée de l’aile iliaque
gauche d’un adénocarcinome dont la localisation du site
primitif reste introuvable : la TEP montre une localisation
primitive pulmonaire supérieure gauche et des adénopathies
médiastinales.
Figure 3.
18
F-FDG-TEP : caractérisation d’un nodule pulmo-
naire gauche : confirmation du caractère suspect de malignité
et découverte d’un deuxième foyer (nodule) du champ pulmo-
naire droit.
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