Actualités pharmaceutiques

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Traitements de fond
de la maladie migraineuse
Un traitement de fond doit être proposé aux seuls patients migraineux ayant
des crises fréquentes et invalidantes, insuffisamment soulagées par un traitement
ponctuel et chez lesquels les traitements non pharmacologiques se sont révélés
être des échecs. Plusieurs options sont offertes, sur une base avant tout empirique.
L
e traitement de fond de la migraine n'a de sens
que lorsque le patient migraineux est concerné
plus de deux ou trois fois par mois par une crise,
avec un retentissement important sur la qualité de
vie. Nécessairement prolongé, ce traitement expose
à la survenue d'effets indésirables, parfois délicats à
gérer. Il reste trop fréquemment décevant. Plus que
pour d'autres pathologies, l'effet placebo est impor-
tant, variant entre 30 et 60 %.
La variété des molécules potentiellement prescrites
dans cette indication souligne la méconnaissance
actuelle du problème quant à sa composante physio-
pathologique.
De nombreuses spécialités sont utilisées dont :
- les bêtabloquants (Avlocardyl®, Lopressor®, Séloken®) ;
- le méthysergide (Désernil®) ;
- le pizotifène (Sanmigran®) ;
- l'oxétorone (Nocertone®) ;
- la flunanzine (Sibéhum®) ;
- l'indoramme (Vidora®).
Par ailleurs, parmi les anticonvulsivants, le topiramate
(Epitomax®) bénéficie d'une autorisation de mise sur
le marché (AMM) et le valproate de sodium (Dépa-
kme®) a fait preuve de son efficacité, mais ses effets
indésirables font réserver son administration, hors
AMM, à quelques cas spécifiques, tout comme celle
de la gabapentme (Neurontm®).
Les recommandations
Les recommandations divergent selon les pays quant
au choix du traitement, même si un consensus est
acquis pour les bêtabloquants, les inhibiteurs calci-
ques, les antiépileptiques et les tricychques en pre-
mière intention. Le cas particulier de la grossesse
conduit à proposer l'utilisation du magnésium ou
d'un bêtabloquant (avec limitation de leur emploi au
premier trimestre de la grossesse), les neurologues
anglo-saxons autorisant de petites doses de tricy-
chques en plus.
Instauration d'un traitement de fond
Le traitement de fond est juge efficace s'il réduit la
fréquence des crises d'au moins 50 % II doit, de
plus, diminuer la consommation de médicaments de
la crise, ainsi que leur intensité ou leur durée. Il per-
met également de prévenir un abus médicamenteux
chez les sujets recourant depuis 3 mois à 6-8 pri-
ses/mois de médicaments de la crise, même s'ils
s'avèrent efficaces. La prescription d'un traitement
de fond doit donc être convenablement évaluée en
fonction du rapport bénéfice thérapeutique/tolérance,
aucune molécule ne s'avérant supérieure aux autres.
Il faut veiller à ne pas entraver la qualité de vie des
patients. Le traitement de fond est toujours instauré
avec une monothérapie. la posologie du médicament
est augmentée progressivement, puis le traitement
est poursuivi deux ou trois mois à posologie efficace.
Si le nombre de crises est sigmficativement réduit, ce
traitement doit être progressivement diminué au bout
de 6, voire 12 mois, quitte à être repris si la fréquence
des crises augmente à nouveau.
Si ce traitement se révèle inefficace, il est proposé de
recourir à une autre molécule, voire d'associer deux
produits à plus faible dose
La prise prolongée d'antimigrameux chez des patients
redoutant les crises et notamment de dérivés de
l'ergot ou d'antalgiques, peut entretenir un état de mal
migraineux (phase cépnalalgique excédant souvent
trois jours et ou les intervalles libres de céphalées
sont le plus souvent inférieurs à quatre heures, sans
compter les périodes de sommeil) ou induire des
céphalées par abus de médicaments (CAM).
Prise en charge médicamenteuse
et non médicamenteuse
II existe de nombreuses alternatives au traitement
de fond médicamenteux (relaxation, acupuncture,
biofeedback) ayant démontré une réelle efficacité
chez certains sujets, sans faire courir le risque d'effets

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latéraux. Ainsi, l'association d'une prise en charge
comportementale de la migraine à un traitement
préventif par bêtabloquant améliore les résultats d'un
traitement aigu optimisé chez les patients ayant des
migraines fréquentes. Ce type d'association semble
constituer une méthode prometteuse pour diminuer
les symptômes et probablement réduire l'évolution
des migraines.
Il importe avant tout, pour prévenir la migraine de
façon naturelle, de découvrir le(s) facteur(s) environ-
nementaux déclenchant les crises de migraine, de
façon à les éliminer. Pour ce faire, il est recommandé
aux sujets migraineux de tenir un "journal des migrai-
nes" où sont reportées les circonstances de la surve-
nue de chaque crise. Il faut y noter :
- les aliments consommés ;
Tableau 1 : Médicaments indiqués dans le traitement de fond de la migraine
Principes actifs Spécialités
Présentations
(dans l'indication de migraine)
Posologie quotidienne moyenne
(adulte sans pathologie associée)
Bêtabloquants
Propranolol AvlocardyP
Hémipralon®
Métoprolol Seloken0
Lopressor®
Comprime secable 40 mg
Gélule LP16Dmg
Gélule LP 80 mg
Comprime secable 1 00 mg
Comprime secable LP 200 mg
Comprime 1 00 mg
Comprime LP secable 200 mg
1 à 3 cp/|our
1 gélule/jour si traitement a posologie
moindre inefficace
1 gélule/jour si traitement a posologie
moindre inefficace
Un demi a 1 cp LP/jour
Un demi à 1 cp LP/jour
Dérivés de l'ergot de seigle
Dihydroergotamme Dihydroergotamine-
(DHE) Sandoz»
Ikaran®
Ikaran LP®
Segloi»
Séglor Lyoc®
Tamik®
Methysergide Desernil®
Comprime 3 mg
Sol buvable 2 mg/mL
Sol buvable 2 mg/mL
Comprime 5 mg
Gélule 5 mg (dont LP 3,5 mg)
Sol buvable 2 mg/mL
Lyoc 5 mg
Capsule 3 mg
Comprime 1 ,65 mg
1 cp trois fois/jour
ou X gouttes (1 ,5 mL)
X gouttes trois fois/jour
1 cp deux fois/jour
2 gélules/pur
X gouttes trois fois/jour
2 lyocs/jour
Une capsule trois fois/jour
Administration progressive
jusqu'à 2 a 3 cp/jour
Anticonvulsivants
Topiramate Epitomax®Gélule 15, 25 et 50 mg
Comprime 50, 100 et 200 mg2 x 50 mg/jour
Autres médicaments
Oxetorone Nocertone*
Pizotifene Sanmigran®
Runanzine Sibelium®
Indoramine Vidora®
Comprime 60 mg
Comprimé 0,5 mg
Comprime 10mg
Comprime 25 mg
1 a 2 cp/jour, voire 3 si besoin,
pendant plusieurs mois
1 a 3 cp/jour, voire 6 si besoin,
pendant plusieurs mois
Un demi cp/jour pendant
4 a 8 semaines puis, si besoin,
1 cp en entretien
2 à 3 cp/jour
Source Vidal, édition 2010 Liste non exhaustive, tors génériques
- la situation psychologique (stress, relaxation après
le stress, etc.) ;
- les conditions environnementales (lumière, bruits,
etc.) ;
- toutes les informations qui peuvent sembler
pertinentes.
Il est également utile de consigner les petits symp-
tômes, même anodins, qui précèdent la crise de
migraine afin de reconnaître, par la suite, ses signes
précurseurs. Ainsi, en découvrant les produits ou les
situations qui déclenchent la migraine, beaucoup de
patients peuvent réduire ou éliminer presque complè-
tement les crises. Ce journal aide à réaliser les chan-
gements nécessaires dans le mode de vie :
- réduire son stress ;
- se ménager des heures de sommeil régulières
(se lever et se coucher à la même heure, autant la
semaine que pendant les week-ends ou les vacances)
et suffisantes (au moins de 6 à 8 heures de sommeil
par nuit) ;
- manger à heures régulières ;
- pratiquer un exercice physique...
À noter
De nombreux traitements sont utilisés hors autorisation
de mise sur le marché :
- sels de magnésium (600 mg/jour) ;
- riboflavine (vitamine B2) ;
- anticomitiaux tels le valproate de sodium (Dépakine®)
ou la gabapentine (Neurontin®).
Les antidépresseurs tricycliques (amitriptyline,
clomipramine) sont efficaces à des posologies de
l'ordre de 25 mg/jour et prescrits notamment lorsque
des céphalées de tension sont associées en raison
de leur action sur les douleurs neuropathiques.
Les traitements de fond disponibles
Les principaux traitements de fond de la migraine
sont présentés dans le tableau 1.
Bêtabloquants
Les bêtabloquants agissent dans la migraine par
leur action vasoconstrictrice et probablement anti-
sérotoninergique.
Bien que le propranolol ait donné lieu aux études les
plus nombreuses, d'autres molécules (toutes dépour-
vues d'activité sympathomimétique intrinsèque) ont
fait preuve d'efficacité dans cette indication : pro-
pranolol, timolol, métoprolol, aténolol, nadolol. Toute-
fois, seuls le propranolol (Avlocardyl®) et le métoprolol
(Lopressor®, Séloken®) bénéficient d'une AMM dans le

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• La prescription d un traitement de fond
doit être convenablement évaluée en fonction
du rapport bénéfice thérapeutique/tolérance
traitement de fond de la migraine Ils sont administres
lorsqu'il n'y a pas de contre-indication (asthme, bra-
dycardie), notamment chez les sujets ne repondant
pas aux dérives de l'ergot II n'y a pas d'efficacité
croisée entre molécules, mais la référence demeure
néanmoins le propranolol (Avlocardyl®) prescrit dans
cette indication, a la posologie de 40 a 160 mg/jour
Antagonistes sérotoninergiques
• La dihydroergotamine (DHE) par voie orale
constitue un traitement bien tolère sur une période
prolongée Elle est administrée en première intention,
notamment chez les sujets jeunes, dont la sympto-
matologie migraineuse est modérée Son efficacité
reste a confirmer Les effets indésirables sont avant
tout d'ordre digestif (nausées, vomissements)
• Le methysergide (Desernyl®) est un antiserotonmer-
gique constituant une thérapeutique efficace Toutefois,
le risque de survenue de f ibroses (notamment retrope-
ntoneales, généralement réversible) fait ménager des
fenêtres thérapeutiques de 1 mois, au terme de pério-
des de traitements de 5 a 6 mois, ainsi que la réalisation
systématique d'une vitesse de sédimentation et d'une
creatininemie tous les six mois Le risque de vasocons-
triction demeure toujours présent lors de l'association
avec des médicaments vasoconstncteurs l'association
methysergide/triptans ou dérives de l'ergot est contre-
indiquee Le methysergide est reserve aux migraineux
sévères résistants aux autres traitements
• La spécificité des antagonistes sérotoniner-
giques indiques dans le traitement de fond de
la migraine (pizotifene, Sanmigran®, oxetorone,
Nocertone®) est faible ils agissent sur la trans-
mission histammergique (d'où un risque de prise
de poids avec le pizotifene, ainsi qu'un risque de
somnolence avec ces deux produits) Ils ont de plus
des propriétés anticholmergiques (d'où un risque de
troubles visuels et mictionnels, notamment chez les
patients âges)
Antagonistes alpha-1
L'indoramme (Vidora®) est essentiellement antagoniste
alpha-1 Elle a par ailleurs une activité pharmaco-
logique pleiotropique (action anti-H^ antidopami-
nergique, mhibitrice du recaptage de la serotonine)
Son efficacité est proche de celle de la dihydroergo-
tamine (DHE)
Son administration expose a des risques de somno-
lence, d'hyposialie, de congestion nasale, de troubles
ejaculatoires
Au comptoir, les contre-indications à connaître
Les médicaments indiques dans le traitement de fond de la migraine présentent
des contre-indications qu'il importe de connaître
- association a un I MAO (mdoramme),
- maladie de Parkmson (mdoramme, flunarizme),
- antécédents de symptômes extrapyramidaux (flunarizme),
- antécédents de syndrome dépressif (flunarizme),
- risque de glaucome par fermeture de l'angle (pizotifene),
- risque de rétention urmaire liée a des troubles uretro-prostatiques (pizotifene),
- insuffisance cardiaque (mdoramme),
- insuffisance hépatique (mdoramme),
- insuffisance rénale sévère (mdoramme)

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Inhibiteurs calciques
L'administration d'inhibiteurs calciques trouve une
logique dans le traitement de fond de la migraine,
puisque l'hypoxie cérébrale accompagnant la surve-
nue de la crise induit une surcharge calcique expli-
quant un relargage massif des neurotransmetteurs
Dans la pratique, la seule molécule ayant prouve son
efficacité demeure la flunarizme (Sibelium®) On ignore
cependant encore si l'antagonisme calcique est réel-
lement le déterminant pharmacologique de l'activité
de la molécule dans cette indication La demi-vie
d'élimination prolongée de la flunarizme (environ trois
semaines) explique son action thérapeutique retar-
dée il ne faut pas attendre d'amélioration clinique
significative avant plusieurs semaines de traitement
La flunarizme expose a un risque potentiel de signes
extrapyramidaux, de somnolence et de prise de poids,
ce qui en fait un traitement de seconde ligne
Antidépresseurs tricycliques
Les médicaments actifs sur les douleurs neuropathi-
ques peuvent avoir une efficacité significative dans
la prophylaxie des crises migraineuses
L'amitryptilme a fait l'objet d'essais concluants mais
expose a une latrogenie non négligeable
Anticomitiaux
La prescription d'anticomitiaux dans la prophylaxie
de la migraine est logique au plan pharmacologique
Ces deux maladies neurologiques chroniques parta-
gent de nombreux points
- des symptômes en communs ,
- une association epidemiologique ,
- des mécanismes neuronaux analogues (phénomène
de kmdling ou embrasement neuronal)
Ceci pourrait expliquer l'intérêt de la prescrip-
tion d'anticomitiaux en prophylaxie chez le patient
migraineux
Règles de traitement de fond de la maladie migraineuse
• Utiliser le médicament le mieux tolère compte tenu du terrain privilégier
un bêtabloquant chez un sujet hypertendu, mais préférer l'aspirine en cas de migrâmes
récidivantes avec aura
• Eviter toute association intempestive et précipitée aucune étude ne prouve
une amelioration de l'efficacité dans ces conditions
• Veiller a faire tenir par le patient un calendrier de ses crises, meilleur moyen
d'apprécier l'efficacité du traitement
• Augmenter très progressivement les posologies
• Apprécier l'efficacité du traitement après deux a trois mois
• Maintenir la prescription jugée la plus efficace pendant au moins six mois
• Reduire 1res progressivement les posologies pour arrêter le traitement
• Topiramate (Epitomax®)
Le topiramate (Epitomax®) a une efficacité dans la pro-
phylaxie des crises de migraine voisine de celle du pro-
pranolol II est prescrit a la posologie de 100 mg/jour
administres en deux prises L'adaptation posologique
doit débuter a 25 mg le soir pendant une semaine
La posologie est augmentée par paliers de 25 mg/jour
administres par paliers d'une semaine Si le patient ne
tolère pas l'augmentation posologique, des paliers plus
longs peuvent être utilises Certains patients peuvent
présenter une amelioration clinique a la dose journa-
lière totale de 50 mg/jour Des patients ont reçu des
doses journalières totales allant jusqu'à 200 mg/jour
Cette dose peut être adaptée chez certains patients,
néanmoins, la prudence est recommandée en rai-
son d'une augmentation de l'incidence des effets
secondaires
• Valproate de sodium (Dépakine®)
Le valproate de sodium a une bonne efficacité dans
la prévention des crises migraineuses La moitié des
patients inclus dans des études présentent une réduc-
tion de moitié du nombre de crises ou de jours durant
lesquels ils sont victimes de migraine Le traitement
bénéficie d'une bonne tolérance et les effets indésira-
bles se résument généralement a des nausées et des
sensations vertigineuses transitoires Cet anticonvulsi-
vant est prescrit hors AMM dans cette indication
Toxine botulique (TBA)
La toxine botulique (Botox®) est une toxine bacté-
rienne surtout utilisée pour atténuer les rides Elle peut
également induire un relâchement des muscles ten-
dus de la tête et du cou Elle constitue une perspec-
tive intéressante dans le traitement des migraines
chroniques ou dans l'état de mal migraineux
Les résultats des études PREEMPT 1 et 2 visant a
évaluer son efficacité et sa sécurité d'emploi dans le
traitement de la migraine chronique confirment un effet
au moins partiel dans cette situation clinique difficile a
prendre en charge
• L'étude PREEMPT t a évalué l'impact de la
toxine sur l'épisode céphalalgique, une notion
difficile a appréhender et qui n'est pas reconnue
comme le paramètre de référence dans l'évaluation
de la migraine chronique
• L'étude PREEMPT 2 a utilisé comme indicateur
le nombre de jours avec céphalées et s'est avérée
significativement en faveur de la TBA
Les résultats des études PREEMPT 1 et 2 permettent
de mieux positionner le traitement par toxine botuli-
que dans la prise en charge des patients migraineux
souffrant de céphalée chronique quotidienne et qui
présentent, pour la plupart, un abus médicamenteux
associe Ces études ne montrent pas de réduction

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significative de la consommation de médicaments
antimigrameux sous traitement par TBA (une analyse
en sous-groupes a cependant montre une réduction
significative de la consommation de triptans dans le
bras TBA)
L'effet thérapeutique de la toxine demeure toute-
fois assez faible lorsqu'on le compare a celui d'un
placebo ce dernier raccourcit la durée des migrai-
nes de 6,2 jours par mois et la toxine de 8,2 jours
La toxine botuhque doit être administrée tous les trois
mois dans cette indication
II reste a obtenir des données complémentai-
res permettant d'identifier des facteurs prédictifs
de réponse et de mieux appréhender le rapport
coût/bénéfice de l'utilisation de la toxine botulmique
dans le traitement de la migraine chronique
Les autorités sanitaires canadiennes et françaises
étudient la possibilité d'approuver cette indication
thérapeutique En octobre 2010, la Foocf and drug
administration (FDA) américaine a approuve l'usage
des injections de la toxine pour le traitement préventif
des migraines chroniques dans les rares cas ou les
migraines se manifestent au moins deux semaines
chaque mois
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion
La migraine étant associée a un dysfonctionnement
du système endothehal au sein des vaisseaux, il est
logique d'étudier l'intérêt des inhibiteurs de l'enzyme
de conversion (IEC) dans la prophylaxie de cette
affection
Une étude contrôlée (enalapnl 5 mg x 2/jour) versus
placebo en triple aveugle randomisée a été réali-
sée chez 40 patients qui présentaient le diagnos-
tic de migraine sans aura depuis au moins 2 mois
Elle s'est avérée en faveur du traitement par IEC,
ce qui pourrait ouvrir des pistes thérapeutiques
innovantes «
Diane Levy-Chavagnat
Praticien hospitalier vice présidente du COMEDIMS
Centre hospitalier Henri Labont
Poitiers (86)
diane levyQch poitiers fr
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