Physiopathologie des vascularites à ANCA

Physiopathologie des
vascularites à ANCA
Marie-Charlotte LORON
ANCA
ANCA
AntiNeutrophil Cytoplasmic-Antibodies
• Ig G dirigées contre des constituants des
granules des polynucléaires neutrophiles et
des lyzosomes des monocytes.
• Bien que les cibles antigéniques de ces autoanticorps soient multiples, seules la
protéinase 3 (PR3) et la myélopéroxidase
(MPO) revêtent une importance clinique.
Homme, 68 ans, insuffisance rénale aigue,
hématurie, protéinurie.
PR-3
MPO
DIAGNOSTIC
• 1ère détection : IF puis confirmation par ELISA
PR-3
- sérine protéase de 29 kDa, inhibée par l’a1-
antitrypsine et principalement retrouvée dans les
granules azurophiles
- la Pr3 est capable d’induire leur apoptose
endothéliale .
MPO
- 5%des protéines du neutrophile.
- enzyme de 140 kDa. Elle est présente dans les granules
azurophiles des neutrophiles.
- propriétés bactéricides importantes.
Pathogénicité des ANCA
MPO-ANCA
ANCA-MPO
syndrome pneumo-rénal
MALADIE AUTO-IMMUNE PROUVEE
Bansal PJ,et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004; 93:398-401.
PR3-ANCA
PR3
PR3 KO
Ac anti-PR3
Rag2 KO
Pas de LB ni
de LT
Pfister H, et al.Blood. 2004; 104: 1411-8
Cellules souches hématopoiétiques
humaines
NOD SCID
Système
immunitaire
chimère
Anti-PR3
Little et al, PloS one 2012
PR-3 ANCA
• La pathogénicité des ANCA pourrait être fonction
du degré d’expression membranaire de la PR3 à la
surface des PNN.
• Ainsi, une expression membranaire accrue de la
PR3 pourrait augmenter le risque de développer
une vascularite systémique en particulier de GW
(Witko-Sarsat VJ Am Soc Nephrol 1999). et être corrélée avec l’activité
de la maladie
et ainsi qu’à un
risque plus élevé de rechutes (Rarok AA, J Am Soc Nephrol 2002)
(Muller Kobold AC, J Rheumatol 1998)
MPO
Arimura, Clin Exp Nephrol 2013
• Rôle des PNN
• les PNN infiltrent les lésions glomérulaires et sont
indispensables au développement des lésions de
vascularite. Ainsi, la déplétion des PNN circulants par des
Ac monoclonaux protège de l’apparition des lésions rénales
(MPO) Hong Xiao et al. Am J Pathol.2005; 167: 39-45.
• TNF-a
• l’administration d’un Ac monoclonal anti-TNF-a
préalablement à l’injection d’ANCA anti-MPO diminue
l’intensité des lésions glomérulaires médiées par le LPS,
sans toutefois les prévenir. (MPO)
• Rôle du complément
• L’injection d’Ac anti-MPO chez la souris KO en
C5a protège de l’apparition d’une vascularite
glomérulaire (MPO)
•
A.Schreiber et al.J Am Soc Nephrol 20: 289 –298, 2009
Activation du
complément
C5a
C5aR
chimiotactisme
Rôle de l’immunité cellulaire
• Lymphocytes T, déterminants dans la formation des
granulomes (GW)
• Augmentation des lymphocytes Tems
• Augmentation Th1 et Th17, diminution des Tregs
• Lymphocytes B -> efficacité du Rituximab (GW
et MPA),
• importance des cellules B reg CD5+
Voswinkel J et al. Ann Rheum Dis 2006;65:859–864
Bunch, JASN 2013
PHYSIOPATHOLOGIE
ACTIVATION DES POLYNUCLÉAIRES NEUTROPHILES (PNN)
PAR LES ANCA
IL 8
TGF beta
TNF alfa
PR3/MPO
ANCA
Hamzaoui M., Nephrologie-rouen 2012
ELAM-1
VCAM-1
ICAM-1-2
IL 8
TGF beta
TNF alfa
B2 integrines
APOPTOSE
Radicaux libres
Complément
Burst oxydatif
Guillepin et al.Rev Med Interne. 2011 Jul;32(7):411-5
Nécrose + rupture
de la paroi capillaire
FORMATION DU CROISSANT
Irruption de
C inflammatoires
Transformation
scléreuse
Facteurs génétiques
• HLA-DP, SERPINA1, PRTN3 (GW)
• HLA-DQ (MPA)
La spécificité des ANCA a plus de
poids que la classification clinique
au plan génétique
Lyons et al, NEJM 2012
Facteurs exogènes
•
•
•
•
•
•
Antithyroidiens de synthèse
Portage nasal de Staphylococcus aureus
inhalation répétée de silice,
contact avec le bétail,
inhalation massive d’antigènes volatils,
vaccination
NETose
• la « NETose », caractérisées par la formation
de réseaux extracellulaires de chromatines
décondensées lors de l’apoptose du PNN
Schönermarck et al, NDT 2014
Controverses
•
•
•
•
Ac anti-LAMP2
LAMP-2, antigène cible des ANCA, retrouvée à la
surface des cellules endothéliales (glomérulaires) et au
niveau des membranes des vésicules contenant la PR3
et la MPO au sein des polynucléaires neutrophiles
homologie de 100% avec la séquence 62-80 en acides
aminés des pili (Fim-H) des bactéries gram-négatif
Présents dans 80% des vascularites à ANCA en phase
active (Kein et Al, JASN 2012)
20% dans une autre cohorte (Roth et al, JASN 2012) avec nombreux
faux positifs (16% de positifs chez les patients avec
infections urinaires
Conclusion
• Maladie auto-immune
• Mais rôle des neutrophiles, du complément,
des lymphocytes
• Facteurs environnementaux et génétiques
• La spécificité des ANCA a plus de poids que la
classification clinique au plan génétique