LES VASCULARITES

Réalisé par:
Dr. M. L. ZELTNI
Encadré par:
Dr. A. BENYAHYA
Objectifs du cours
 Définir et classer les différentes vascularites.
 Comprendre ses mécanismes physiopathologiques.
 Donner une démarche diagnostique.
Plan
I.
II.
III.
IV.
Introduction
Définition
Classifications
Mécanismes physiopathologiques
a)
b)
c)
Vascularites de petit vaisseaux
Moyen calibre
Gros calibre
V. Diagnostic
1.
2.
3.
4.
Approche dgc:
Démarche dgc proposé
Dgc positif et dgc différentielle de certains vascularites
Stratégie dgc des vascularites de petite vaisseaux
I. Introduction
 Le réseau vasculaire est constitué de: artères, artérioles, capillaires, VPC,
veinules et veine.
 Il apporte aux constituants des différents organes les besoins qui leur sont
nécessaires et assure l’élimination des déchets.
 La paroi d’une artère sanguine normale est constituée de 3 tuniques:
1. L’intima, au contact de la lumière, constituée par un endothélium
associé le plus souvent à une membrane basale puis à une couche sousendothéliale
2. la média est faite de cellules musculaires lisses et de matériel élastique
3. l’adventice est composée de tissu conjonctif dense.
 Les veine et veinule idem (qq particularité).
 Les capillaires et les veinules post-capillaires ont pour rôle principal l’échange
entre les tissus. Ils présentent donc une paroi très fine, même si on peut
distinguer 3 couches :
1. l’endothélium
2. la membrane basale
3. les tissus conjonctifs péri-capillaires
Fig2- Structure d’une artère normale
Fig1- Le reseau vasculaire
II. Définition
Les
vascularites,
ou
angéites,
constituent un ensemble d’affections
hétérogènes qui ont un élément
commun: l’inflammation de la paroi
vasculaire .
 Tout les types de vaisseaux peuvent
être touchés
 Manifestations cliniques selon le
territoires atteints. Elles sont souvent
multi-viscérales avec, dans certains cas,
un tropisme particulier pour le rein, le
poumon, la peau.
Fig3- Coupes histologiques montre une
lésion vasculaire.
La définition anatomo-histologique
Les vascularites regroupent plusieurs maladies dont la lésion
élémentaire est une atteinte inflammatoire de la paroi vasculaire
(artérielle, capillaire, veineuse). L’histologie permet de distinguer
différentes formes de vascularite.
1. nécrosantes : la média est le siège d’une nécrose fibrinoïde avec
infiltrat inflammatoire endothélial, réaction inflammatoire de
l’adventice et infiltrat cellulaire souvent associées à une
thrombose de la lumière vasculaire.
2. non nécrosantes et comportent un infiltrat de cellules géantes et
une destruction plus ou moins étendue de la limitante élastique
interne.
3. enfin il existe des vascularites leucocytoclasiques sans infiltrat
de cellules géantes et sans nécrose fibrinoïde.
III. Classifications
Différents critères de classification ont été proposés,
notamment
ceux
de
l’American
College
of
Rheumatology (ACR) en 1990, puis ceux de Chapel
Hill en 1993, qui sont les plus utilisés.
1. Critères de classification de Chapel Hill:
I. La taille des vaisseaux touchés:
1. de gros calibre
2. de moyen
3. de petit calibre
+ autre
– attributs Cliniques: organe fréquemment attient
(rein, poumon, peau)
– Biologiques: liée aux ANCA ou aux CI
– et/ou angiographiques
1. Critères de classification de Chapel Hill:
Fig4:
Cutaneous leukocytoclastic angiitis
© 2006 by Vasculitis Foundation
1. Critères de classification de Chapel Hill:
Tableau 1
L. Guillevin et al. La revue de médecine interne 24 (2003) 172–182
Apports et limites des ccCH

apports clarifier la nosologie.
• Ne définissent que qqs vascularites primitives et ne
donne aucune définition pour les vascularites
secondaires.
• La séparation en fonction de la taille est beaucoup plus
académique que réel.
• ne porte pas d’intérêt pour le domaine de la recherche.
2. Critères de classification de ACR
• Incluant sept (7) vascularites primitives :
– Maladie de Horton
Critére ACR :
–1. Maladie
Age ≥ 50 ans.de Takayasu
Céphalées d’apparition récente.
–2.3. Périartérite
noueuse
Anomalie à la palpation
des artères temporales
(diminution/abolition de pouls temporale).
–4. Granulomatose
de Wegener
VS ≥ 50mm/h.
Anomalie à la
temporale
–5. Syndrome
debiopsie
Churgd’artère
et Strauss
(infiltration par des mononucléaires ou une
inflammation
granulomateuse avec ou sans
– Purpura
rhumatoide
cellules géantes).
93.5%, spécificité
91.2%)
–(sensibilité
Vascularite
d’hypersensibilité
3/5 items permet de classer une vascularite en MH
Apports et limites des ccACR
• A l’inverse des ccCH, ceux de l’ACR étaient
destinés a une utilisation pratique pour la
recherche.
• Permettre de différencier entre les différents
groupes de vascularite, une fois le diagnostic de
vascularite
posé
par
l’examen
anatomopathologique. Ils ne peuvent donc pas
être utilisés comme critères diagnostiques pour
un patient présentant une suspicion de
vascularite.
• Ne définissent pas toutes les vascularites.
En résumé
ccCH
ccACR
primitive ou secondaire
systémique ou localisée
Autre
moyens
granulomateuse ou non
granulomateuse
Association ou non aux
ANCA.
Tableau 2 : Principales vascularites
IV. Mécanismes physiopathologiques
La physiopathologie des vascularites fait appel à
des hypothèses faisant intervenir, au moins en
partie des mécanismes immunologiques.
Cependant, seuls des arguments indirects font
suspecter ce type de mécanisme.
En réalité, ils ne sont peut-être qu'un
épiphénomène, et non la cause authentique.
IV. Mécanismes physiopathologiques
a) Vascularites des Petits vaisseaux:
1.
Vascularites dites pauci-immunes associées au ANCA


2.
3.
Vascularites primitives avec ANCA

Granulomatose de Wegener

Polyangéite microscopique

Syndrome de Churg et Strauss

Glomérulonéphrite nécrosante à croissant
ANCA
Vascularites médicamenteuses:
Vascularites à complexes immuns

Vascularites des cryoglobulinémies mixtes « essentielles » / HCV

Vascularites à IgA : purpura rhumatoïde

Vascularites des connectivites : PR, LED, Sjögren …

Autres vascularites à complexes immuns (Osler, infections virales et
autres, médicamenteuses …)
Vascularites à anticorps anti MBG

Syndrome de Goodpasture
CI
IV. Mécanismes physiopathologiques
b) Moyen calibre:
1.
Vascularites nécrosantes, sans syndrome mucocutané et ganglionnaire
PAN classique :

Systémique à HBV (+1/3 des patient)

Systémique sans HBV

Localisée viscérale (utérus, …)

Localisée cutanée (streptocoque)
2.
agression directe par un agent
infectieux vasculotrope
indirecte via des cytokines ou des
facteurs de croissance.
Impliquant aussi : CI
Vascularites primitives avec auto-ac
MyC
Maladie de Kawasaki :

Antigènes streptococciques / superantigènes / (EBV)

Anticorps anticellules endothéliales activées (AECA)
c) Gros calibre:
1.
Vascularites granulomateuses sujets > 50 ans : maladie de Horton
2.
Vascularites granulomateuses sujets < 50 ans : maladie de Takayasu
une réponse immunitaire
impliquant: LT, CPA, Mφ
GRM
cellulaire
ANCA
ANCA: Anti Neutrophil Cytoplasmic Antibodies
 Découverts au début des années 1980.
 Auto-anticorps circulants de classe IgG dirigés contre des autoantigènes contenus principalement dans les granules azurophiles du
neutrophile (PR3, MPO, LF, CG…).
 Sur un frottis de neutrophile, on distingue deux aspect à l’IFI:
p-ANCA, c-ANCA
ANCA
CIBLES ANTIGENIQUES
Vascularites
-granulomatose de wegener.
cANCA >> pANCA
PR3: 75 %
MPO:15 %
-polmyangeites microscopique
cANCA < pANCA
PR3:35 %
MPO:50 %
-syndrome de churg et strauss
cANCA << pANCA
PR3:10 %
MPO:60 %
-periarterite noueuse
RARES
PR3: 5 %
-glomérulonéphrite avec AC anti
MBG.
pANCA
-médicamenteuses
a-ANCA
Connectivites
MBG
ANCA
Physiopathologie
Questions?
1. Sont-ils les seuls responsable des lésions observées ?
2. Rôle secondaire (Amplificateur) ?
3. Marqueurs biologiques ?
Réponses:
1. Non, il y a d’autre facteur
2. oui…
3. Marqueur dgc, pronostique et de suivie.
Rôle pathogénique des ANCA
ANCA
Arguments en faveur
• Arguments clinco-biologiques:
1. Une augmentation significative du taux des ANCA circulants précède souvent
les rechutes de la maladie.
2. il existe plusieurs cas de patientes atteintes de MPA active pendant la
grossesse et dont le nouveau-né développait un syndrome poumons-reins 48
heures après la naissance, par transfert placentaire d’IgG ANCA-MPO.
•
in vitro:
1.
PNN + ANCA-PR3  interaction minime voir négligente
2.
PNN + TNFα
4-6H
30H
expression mbr des granules α
30% PNN en apoptose exprime tjr mAg des granules 
Ag cibles des ANCA:
 Exprimé sur les PNN activés
 PNN appoptotiques
 expression membranaire minime au repos des Ag des granules α (PR3)
génétiquement déterminée, qui constitue un facteur de prédisposition et de
rechute pour la GW en cas d’expression ↗↗.
Rôle pathogénique des ANCA
ANCA
• Modèles expérimentaux in vivo :
1.
Falk et Jennette
IgG anti-MPO
IV
 GNNC
 Lésions d’angéite nécrosante
 capillarite pulmonaire
ou
splénocytes
(souris KO en MPO et
immunisé par le MPO murine)
Rag-/Démontrant l’importance des PNN et TNF-a dans le processus pathologique des vascularites à ANCA
2. Noussargh et Pusey
produisant des anticorps ayant une réactivité
croisée avec la MPO de rat
 Vascularites
 Glomérulonéphrites
rat immunisé avec de la
MPO humaine
3eme groupe
ANCA anti-Pr3
TNF-α
ID
(souris KO en Pr3/élastase et
immunisé par le Pr3 murine
recombinante)
IV
 Panniculite sous-cutanée ↗↗↗
ANCA
Production des ANCA
Genetigue
Infection
Defaut
dapop
ANCA
Anti -Pr 3
-MPO
-BPI
-LF
-Ly
-Ela
-CG
VASCULARITE
fig5- mécanismes d’immunisation et rupture de la
tolérance par des Ag microbien
60min
120min
180min
NB: incriminations de phénomène du net dans l’immunisation contre
les Ag des PNN
ANCA
fIg. 1. – représentation schématique des mécanismes physiopathologiques
impliqués dans la vascularite à ANCA.
ANCA
Autre mécanismes suggérés du à d’autres facteurs:
Facteurs génétiques:
 HLA-DR2
 HLA-DR4
 polymorphisme du gène codant pour le CD18 et les vascularites avec
ANCA-MPO
 Polymorphisme FCγRII , FCγRIII
Facteurs exogènes:
 Facteurs environnementaux: La silice
 Certains médicaments : propylthiouracile et minocycline
 Les super-antigènes bactériens (Staphylococcus aureus : puissants
activateurs des lymphocytes B et T), la colonisation nasale par cette
bactérie (60-70 % des patients atteints de GW) est un facteur de risque de
rechutes.
 rôle bénéfique du sulfaméthoxazole-triméthoprime (bactrim) dans la
prévention des rechutes au cours de la maladie  rôle possible des microorganismes microbiens.
Vascularites à complexes immuns
1. Complexes immuns à IgM ou IgG:
Le paradigme de la vascularite à complexes immuns remonte au modèle de
la maladie sérique aiguë. (HSIII)
On observe une infiltration des parois artériolaires par des polynucléaires
neutrophiles et des cellules mononucléées, une prolifération intimale et
souvent une nécrose fibrinoïde de la paroi.
Les lésions dépendent
 des conditions rhéologiques (maximum des lésions dans les zones de bifurcation
vasculaire)
 des propriétés physiques des complexes immuns
 de leur capacité à activer le complément via la voie classique
 du rapport antigène/anticorps
 de la présence de médiateurs tels que les anaphylatoxines, l’histamine, la PAF,
ainsi que des polynucléaires neutrophiles qui vont produire des protéases (MMP) et
des radicaux libres à l’origine de la nécrose pariétale.
Le dépôt des complexes immuns et du complément précède en effet
l’infiltrat inflammatoire.
CI
CI
2. Complexes immuns à IgA :
 Impliqués dans le purpura rhumatoïde avec des dépôts d’IgA à
la fois dans les vaisseaux cutanés, les glomérules rénaux et ceux
de l’intestin.
 En immunofluorescence on trouve également des dépôts de
C3 et de fibrine.
Les taux élevés de complexes circulants à IgA s’explique par
une clairance insuffisante par le système réticuloendothélial.
 En effet les complexes à IgA ne se fixent pas aux érythrocytes
porteurs de récepteurs CR1 du C3b.
Dans les glomérules, on trouve également déposés des
complexes C5b-9 capables de créer des trous donc des lésions
osmotiques des cellules endothéliales en l’absence de
polynucléaires neutrophiles.
Vascularites et agents infectieux vasculotropes
MyC
• Divers agents infectieux sont susceptibles d’envahir et de léser
directement la cellule endothéliale : citons certaines mycobactéries,
les spirochètes, les rickettsies, le virus varicelle-zona, l’herpès
simplex, le cytomégalovirus, l’HTLV-1, le HIV-1.
• D’autres agents infectieux induisent des vascularites par d’autres
mécanismes (complexes immuns, réaction d’hypersensibilité,
toxines/superantigènes…) ; citons mycobacterium tuberculosis, les
salmonelles, et parmi les virus, le virus HCV, HBV, la Dengue, le PVB19.
• La toxine du choc toxique produit par le staphylocoque doré (TSST)
a une action superantigène en stimulant tous les clones T portant
un TCR Vb2. Ce germe a été incriminé à l’origine du syndrome de
Kawasaki, mais le rôle de TSST reste débattu. Diverses cytokines
ainsi que divers facteurs de croissance (VEGF, G-CSF, M-CSF)
pourraient avoir un rôle important.
GRM
Vascularites et réponse à médiation cellulaire
(vascularites granulomateuses)
Les lésions histologiques granulomateuses observées
pourraient impliquer une activation lymphocytaire CD4+
avec production de chimiokines attirant les monocytes
qui se transformeraient en macrophages produisant des
enzymes lysosomiales et des radicaux oxygénés délétères
pour les cellules endothéliales.
Des mécanismes analogues sont évoqués pour expliquer
les lésions vasculaires des angéites à cellules géantes
(rôle de l’IFNg ?) et les formes granulomateuses
nodulaires de maladie de Wegener.
GRM
FIGURE 1 - Structure d’une artère normale
GRM
fig6- Réactions immunitaires adaptatives et leur conséquences de dommages d'Artériel
GRM
fig6- Réactions immunitaires adaptatives et leur conséquences de dommages d'Artériel (suite)
V. diagnostic:
1. Approche diagnostique
Signes généraux
Signes d’ischémies
Autres manifestations
Manifestation
clinique
Angiographie
Echo-doppler
Autre (Tx,…)
Imagerie
Biologie
ANCA
Cryoglobuline
(virus)
Histologie
Vascularites
Glomérulonéphrites
Autres éléments
2. Démarche diagnostique
Clinique
Biologie
standard
Biologie
spécifique
(immunologi
que)
• Contexte clinique évocateur: altération de l’état général, syndrome ischémique,
purpura, livedo, nécrose cutanée, inflammation clinique, asthme difficile à contrôler …
• EP: palpation du pouls, prise de tension…
• Inflammation biologique: VS, CRP, EPS/PPS.
• FNS: anémie inflammatoire, hyperleucocytose: PNN↗,PNE↗
• Bilan rénal et hépatique…
•
•
•
•
•
•
Recherche d’auto-Ac : ANCA (IFI/ ELISA) , AAN (IFI/ELISA), anti-MBG (DOT)
IgE totales.
Exploration du complement (C3, C4, CH5O) dans le cas des CI
Cryoglobulinemie
Serologie viral: VHB, VHC, HIV, EBV, Herpes virus…
BM: polymorphisme HLA (Behçet)
Imagerie
• radiographies des poumons et des sinus
• un scanner ou parfois une angiographie.
• Echo doppler…
Histologie
(biopsie)
• Vascularites avec nécrose fibrinoïde, avec infiltrat de cellules géantes ou leucocytoclassiques
• Glomérulonéphrites (Gnnc)
• Détection de CI et de C3d (IFD)
3. Dgc positif et le dgc
différentielle
MH
Signes généraux
Signes céphalique
Test thérapeutique
Echo-doplpler?
IRM?
PET Scan?
Manifestations
clinique
Imagerie
Biologie
Histologie
Biopsie d’artère
temporale +++
Diagnostic différentiels:
 Vascularites nécrosantes
(VS, CRP)
MT
Signes d’ ischémies
Signes physiques
Claudication des membres
Angiographie
Echo-doppler
Autres(Tx,…)
Manifestations
clinique
Imagerie
Biologie
(VS, CRP)
Histologie
(pièce opératoire)
Diagnostic différentiels:
 âge ≤40 ans
PAN
Amaigrissement, fièvre
Atteinte cutanée
Myalgies et arthralgie…
Angiographie
Manifestations
clinique
Imagerie
Biologie
CRP, α2-G, GB↗,
antigène HBs Ac
anti-HBs
ANCA (-)
Histologie
Vascularites necrosantes
Diagnostic différentiels: PAM
 glomérulonéphrites
Atteinte pulmonaires
MK
Syndrome adeno-cutanéo-muqueux
Atteinte bucco-labiale
Erythème rapidement desquamatif
Manifestation cardiovasculaires
Angiographie
Echo-doppler
Manifestations
clinique
Imagerie
Biologie
Histologie
Elle n’est pas de pratique courante
Panartherite nécrosante
VS, CRP, infl↗
ANCA (-)
AECA?
PAM
Fièvre, altération de l’etat genr
Atteinte rénale ~100%
Manifestation cutanées
Manifestations
clinique
Inflammation biologiq
pANCA (anti-MPO)
-
Imagerie
Biologie
Histologie
Biopsie rénale indispensable
Glomérulonéphrite nécrosante
GW
Signes O.R.L et/ou
Atteinte pulmonaire et/ou
Atteinte rénale
Manifestations
clinique
Imagerie sinus Imagerie Tx
Imagerie
Biologie
Histologie
Vascularites et/ou
Granulome et/ou
GN pauci-immune
(Nécrose)
ANCA++++
(C-ANCA /anti-Pr3)
Evolution selon l’ âge de la maladie de Wegener
SCS
Vascularite avec livedo
Asthme
Manifestation extra respiratoire
Douleur sinusienne
+/-Pneumonie eosinophilique
Imagerie sinus
Echo cœur
Imagerie Tx
Manifestations
clinique
Imagerie
Biologie
Histologie
Vascularites
Infiltrat éosinophilique
glomérulonéphrite
(Granulome )
Éosinophilie ++++
IgE↗
ANCA ++
(P-ANCA /anti-MPO)
Syndrome de Goodpasture
Pneumopathie marquée par
 des hémoptysie
 Hémorragies intra-alvéolaires
Progression rapide et fatal en l’absence
de trt.
Atteinte rénale
Imagerie Tx
Manifestations
clinique
Imagerie
Biologie
la recherche:
ANCA -PR3
ANCA-MPO
Anti- MBG
Par immuno-DOT
Technique adapté à
l’urgences
Histologie
Glomérulonéphrites nécrosante
Diagnostic différentiels:
AC-anti-MBG permet de défierier
le SG des néphropathies a ANCA
4. Stratégie dgc des vascularites de petite vaisseaux
Vascularite a
petit vaisseaux
ANCA +
granulomateuse
Asthme
PNE↗
+++
 SCS
ANCA -
Non
granulomateuse
Dépôt dominant
d’IgA
 PAM
Purpura
rhumatoïde
Pas de dépôt IgA
Pas d’asthme
Cryoglobulinimie
Cryoglobulinimie
ni PNE↗
+
-
 GW
 Vascularites des
cryoglobulinémies mixtes
 Autre vascularite
non-ANCA dépendent
(eg: IBD vascculitis)
Stratégie de mise en évidence des ANCA
PNN fixés à l ’éthanol
Fluorescence
cytoplasmique
Périnucléaire
Nucléaire
p Anca
c Anca
Hep 2
PNN fixés au formol
Elisa
Négative
Négative
Protéinase 3
cANCA
PR3 –
aANCA
Positive
ANA
Gs ANA
xAnca
Positive
Fluorescence cytoplasmique
Elisa
Myéloperoxydase
Elastase
Lysozyme
Cathepsine G
Y. Deguillaume et al. / Immuno-analyse et biologie spécialisée 21 (2006) 301–307
V. Conclusion
 Durant plusieurs décennies le décès était l’évolution attendue de
la majorité des patients atteints de vascularites nécrosantes.
 Sans traitement, aucun patient atteint de granulomatose de
Wegener ne survivait et les corticoïdes n’ont amélioré que
transitoirement le pronostic.
 La périartérite noueuse non traitée était, elle aussi, grevée d’un
redoutable pronostic et la survie sans traitement n’excédait pas
13 % à cinq ans.
 Le pronostic ne s’est amélioré que lorsque les corticoïdes ou leur
association aux immunosuppresseurs ont été largement
employés.
 Le développement de stratégies nouvelles a encore amélioré le
pronostic et la guérison peut être, dans certains cas,
raisonnablement envisagée.
Statistiques:
Tous les vascularites sont classifiés comme maladies rares. Une maladie rare
(également appelée une maladie orpheline) est une maladie ou une condition
affectant moins de 200.000 personnes aux Etats-Unis. 25 millions de personnes
environ aux Etats-Unis a une maladie rare. Les statistiques ne sont pas disponibles
pour plusieurs des maladies.
Artérite de cellules géante : 20/100.000
Angéite d'hypersensibilité : 6/100.000
Periarthrite noueuse: 3/100.000
L'artérite de Takayasu : 1/100.000
Granulomatose de Wegener : 3/100.000 aux Etats-Unis (le nombre exact de patients
n'est pas connu, mais une évaluation très grossière est deux nouveaux cas par million
d'Américains par an, ou environ 500 nouvelles cas diagnostiquées tous les ans.)
• La maladie peut se produire à n'importe quel âge ; cependant, elle a sa crête dans
la 4ème ou 5ème décennie de la vie.
• Elle affecte des hommes et des femmes également.
• 85% de patients sont au-dessus de l'âge 19.
• La gamme d'âge actuellement rapportée des patients est de 5-91 ans.
• L’ âge moyen des patients est 41.
• 97% de tous les patients sont caucasiens, 2% sont le noir, 1% sont d'une autre race.
© 2006 by Vasculitis Foundation