La-trithérapie-IFN

La trithérapie IFN peg-RBV-IP estelle justifiée pour l’ensemble des
patients VHC+ de génotype 1?
Contre: Rouen
Plan:
• Introduction
• 1) La bithérapie un traitement très efficace
dans certains sous groupes de patients
• 2) Problématique des effets indésirables
• 3) Problème des résistances virales
• conclusion
Absurdité:
• Évidemment pas d’indication chez les
patients ayant une infection aiguë…
• 25% de guérison spontanée
Bithérapie interféron pégyléribavirine, ttt de référence?
• Ttt de référence jusqu’à très récemment!
• SVR dans environ 40% des génotype 1
– J. G. McHutchison et al, NEJM 2009;
361:580-593
• Dans l’étude EXTEND, SVR:
– 75% dans le bras T12PR
– 69% dans le bras T8PR
– Versus 44% dans le groupe contrôle
– P< 0,0001
AMM Boceprevir = victrelis®
Telaprevir= incivo® :
• Ttt de l’hépatite C chronique due au
virus VHC de type 1, en association avec
le peginterféron alfa et la ribavirine, chez
le patient adulte atteint de maladie
hépatique compensée, non préalablement
traité ou en échec à un précédent ttt
• AMM> ATU
– Patients naïfs, non répondeurs
1) La bithérapie un traitement
très efficace dans certains sous
groupes de patients:
Importance de la RVR avec la bithérapie:
RVR
Oui
•Influence directe de la RVR sur la RVS
Non
•24% RVR dans la population
•Jensen et al, hepatology 2006;43:954-960
SVR
89%
19%
Impact du polymorphisme de
l’IL28B
• Polymorphisme nucléotidique situés sur le chromosome 19 en
amont du gène de l’interleukine 28 B
– Fortement associé à la RVS (autant que le génotype viral)
• Chez caucasiens, sans fibrose sévère, taux de RVS:
CC
TT
CT
86%
36%
43%
• Polymorphisme CC de l’IL28B: 69% de RVS
• Combinaison IL28B + RVR ▬►>90% de RVS
A. J. Thompson et al, gastroenterology 2010; 139:120-129
• Interêt de la détermination du génotype de l’IL28B chez les
patients naïfs de génotype 1 ayant une fibrose non sévère
Facteurs prédictifs de bonne
réponse à la bithérapie:
• Faible charge virale, sexe féminin, faible degré
de fibrose, américains caucasiens (52%), poids
plus faible, dose de ttt plus importante, absence
de diabète et d’HTA
-Conjeevaram et al gastroenterology 2006;
131:470-477
• Age< 40 ans, CV 600 000 ui/mL, Absence de
cirrhose sévère, Absence d’insulinorésistance
– Mc Hutchison JG NEJM 2009; 361:580-93
2) Problématique des effets
indésirables:
La trithérapie permet dans certains
cas une réduction du temps de ttt:
ARN VHC indétectable à S8=
Trithérapie jusqu’à S28
S4
bithérapie
ARN VHC détéctable à S8= Trithérapie jusqu’à S48
• Patients naïfs
• Si ARN indétectable à S8 permet une réduction
de 5 mois de ttt
Oui, mais à quel prix?!
• Boceprevir chez patients
naïfs= étude SPRINT2
• Asthénie, céphalées,
nausées
• Dysgueusie x2
• Anémie: 49% vs 29%
• Recours EPO: 43 vs 24%
• Anémie nécessitant
réduction de dose: 21 vs
13%
• Poordad et al, NEJM
2011, 364; 13: 1195-1206
• Telaprevir chez patients
déjà traités= étude
EXTEND
• Asthénie,Auprurit,
total: rash,
+ 20% anémie
en plus,
nausée,
syndrome
54%
de manifestations
cutanées
grippal,
anémie, diarrhée
(dermatite eczématiforme)
• + d’EI
de grade 3: 37% vs
Et aussi 11 cas de DRESS et
22%
3 de SJS imposant l’arrêt du ttt
• + EI sévères: 12% vs 5%
• +d’EI nécessitant l’arrêt
du ttt: 13% vs 3%
• Zeuzem et al, NEJM
2011, 364;25:2417-1428
3) Problème des résistances
virales:
Prudence chez les sous groupes à risque de
développer des résistances:
• Sélection de mutants résistants: • Structure du génotype 1b NS3
protéase+ cofacteur NS4A
– Mutation d’acides aminées
(modification du site
altérant la cible du médicament
catalytique de l’enzyme)
– Partie mineure de la population
–
–
–
–
préexistante, très minoritaire
chez les patients naïfs
Favorisée par la monothérapie
Croissance exponentielle en cas
de réponse insuffisante à l’IFN
ou la ribavirine
Impact inconnu à long terme,
résistance croisée avec les
nouveaux ttt?
Les tests de détection actuels
sont insuffisants
Binder et al, antiviral research, 2011;
91:102-11
Non réponse à la bithérapie= risque de
résistance:
Inhibiteur de protéase seul
Représentation schématique
de la dynamique de la charge
virale au cours du temps,
lorsque la bithérapie est
inefficace= équivalent à une
monothérapie par IP
IP + bithérapie peu ou inefficace
Pawlotsky et al Hepatology 2011
53:1742-1751
Non observance= risque de
résistance:
• Interferon pégylé 180 μg/sem, en une injection
• Ribavirine PO 1000-1200mg/j
• Respect des doses>80% est associé à la RVS
– Hutchiston, gastroenterology 2002; 123:1061-1069
•
•
•
Importance de la discussion avec le patient
Telaprevir POdes
750mg=
2cp/ qu’il
8 heures
à heures
fixes+++
contraintes
est capable
d’accepter
Boceprevir PO 800mg=4cp/
8 heures
à heures fixes+++
pour guérir
d’une maladie
dont il n’a pas forcément de conséquences actuelles.
Une diminution des
Le doses
choix final
entraine
revient
un au
risque
patient!
de résistance et un
échec thérapeutique
• Respect de la durée du ttt>80% influence RVS
– Gordon SC, Hepatol 2011;54:S173
• ▲IMPORTANCE DE L’EDUCATION THERAPEUTIQUE▲
Recommandations d’experts:
▲Recommandations AFEF▲
• Chez les patients naïfs, génotype 1, avec
facteurs prédictifs de bonne réponse au ttt,
• génotype cc, fibrose <3, on obtient 80 %
de RVS avec la bithérapie
• →bithérapie en 1ère intention
• À poursuivre d’autant plus qu’on obtient
une RVR
Synthèse:
• Sélectionner les sous groupes de patients
pouvant bénéficier de la bithérapie pour une
efficacité identique à la trithérapie
• Rester vigilant aux effets indésirables qui sont
fréquents et peuvent être sévères
• Eviter au possible la survenue des résistances
virales dont l’impact à long terme est mal connu
Et c’est pour toutes ces raisons
• Que nous à Rouen on reste très old
school
• Et qu’ on est contre la trithérapie chez tous
les patients ayant un VHC+ génotype 1