Exemple de graphique

désirables et indésirables :
les effets de l'infliximab
gastroentérologie HUG 1999 - 2008
Dr Philippe de Saussure
gastroentérologie et hépatologie FMH
Dr Floriane Seydtaghia
SMIG HUG
10 juin 2008
accréditations : anti-TNF pour MICI
IFX
Crohn
induction
IFX
Crohn
entretien
IFX
ADA
RCH
Crohn
induction + induction +
entretien
entretien
MICI
RCH
mal. infl. chroniques intest.
recto-colite hémorragique
IFX
ADA
CER
infliximab (Rémicade)
adalimumab (Humira)
certolizumab pegol (Cimzia)
CER
Crohn
ADA
RCH ?
Baumgart, Lancet 2007; 369: 1641
biologiques actuellement accrédités dans les MICI (juin 08)
infliximab
Rémicade
adalimumab
(Humira)
certolizumab
(Cimzia)
? natalizumab
(Tysabri)
anti-TNF
anti-TNF
anti-TNF
anti24 intégrine
murin en partie
humanisé 100%
Fab' péguylé
Ac murin
i.v.
s/c
s/c
i.v.
indication
Crohn, yc fistules
RCH
Crohn
pas fistules
Crohn
pas fistules
Crohn
pas fistules
rhumato
+
+
-
-
type
Ac
voie
IFX, nouvelles récentes
"Top-Down" enfin publiée
Etude "Top-Down"
Comparaison de 2 stratégies, sur 2 ans
(n=133, Crohn luminal actif CDAI 200+, naïfs ttt)
"à l'ancienne"
stéroïdes (prednisone ou budésonide)

AZA dès la 2e cure de stéroïdes

IFX si échec 6 mois immunosuppresseurs
"top-down"
IFX + AZA d'emblée (IFX 3 doses puis à la demande)

stéroïdes si IFX-résistance
Critère = rémission (CDAI < 150) sans stéroïdes ni chirugie, à 26 et 52 semaines
D'Haens, Lancet 2008; 371: 660
% rémiss sans stéroïdes ni op
Etude "Top-Down"
70
60
61.5
60
50
42.2
40
35.9
30
20
10
0
26 sem
Top-Down
52 sem
Classique
D'Haens, Lancet 2008; 371: 660
Etude "Top-Down"
D'Haens, Lancet 2008; 371: 660
Etude "Top-Down"
sous stéroïdes
sous immunosuppresseurs
sous IFX
D'Haens, Lancet 2008; 371: 660
infliximab (Rémicade = IFX)
gastroentérologie HUG
1999-2008
usage de l'infliximab (Rémicade) dans la mal. Crohn
• Indications
- maladie luminale et / ou anopérinéale
- échec du / intolérance au traitement immunosuppresseur
• Administration
- perfusions iv lente (2h)
• Posologie : 5 mg/kg
- induction : semaines 0, 2, 6
- entretien : toutes les 8 semaines
• Précautions avant :
- Rx thorax / TB-spot, Ag HBs.
• Contre-indications : sténose, abcès, infection active;
insuffisance cardiaque, maladie auto-immune.
Injections annuelles d'IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin)
infliximab pour MICI, HUG 1999-2008 (juin)
n = 60, âge moyen 37 ans (17 - 80), 57% femmes.
Crohn
n = 46
RCH
n = 10
Colite indéterminée
n=4
Lésions ano-périnéales
n = 21
IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin)
MODALITES
"on demand"
"scheduled"
n=15 (2003-)
n=45 (2004+)
Durée :
médiane
moyenne
max
6 mois
15 mois
5 ans 8 mois
Nombre d'injections
moyenne
max
7,6
41
Mme Z., 52 ans
04.2006
05.2007
Merci Drs Wiliamson, Quinodoz (Unilabs Cytopath Genève)
IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin)
EFFICACITE, I
- Réponse clinique :
73% (43/59)
[c.g.s.]
- Traitement CHRONIQUE* :
commencé
puis arrêté
n=32
n=15
effets II°
retraits libres
échappement
perdus de vue
opération
inconnu
n=6
pourquoi arrêt ?
délai arrêt ?
*presuppose une réponse clinique
n=3
n=2
n=2
n=1
n=1
médiane 6 mois (0-44)
IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin)
EFFICACITE, II
Problème des échappements au traitement :
Sur n=32 patients avec traitement chronique :
n=11
échappements partiels (médiane 11 mois, 2 - 31)
n=3
échappements complets
Clark, GE 2007; 133: 312
IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin.)
effets indésirables associés
n = 28 effets indésirables chez 22 patients
cutané
n = 10
prurit, xérose, vasculite, psoriasis, infections…
réactions aiguës
n=4
oppression, rash, hypoTAH
maladie sérique
n=3
après interruption - reprise
neurologique
n=3
mononeuropathie ; paresthésies, méralgie
cancers
n=2
CA papillaire thyroïdien ; lymphome
sténoses
n=2
opérées
lupus médic.
n=1
péricardite puis rash
infectieux
n=1
abcès dentaire
autres
n=2
anxiété ; dyspareunie
D'Haens, Gut 2007; 56: 725
IFX pour MICI, HUG 1999-2008 (juin.)
effets indésirables
n = 28 effets indésirables chez 22 patients
ont commandé l'arrêt du ttt c/o n = 10 patients
n=3
maladie sérique
n=2
cutané (psoriasis pustuleux; prurit-vasculite)
n=2
sténoses (opérées)
n=2
réactions aiguës (hypoTAH; anxiété)
n=1
auto-immunité
IFX: effets secondaires des anti-TNF-alpha I
disease-specific
(Crohn) sténose
class-specific
immuno-suppression
auto-immunité
tumeurs ?
molecule-specific
réac. aiguës
HTA, insuff card.
mal. sérique
IFX: effets secondaires II
20*-32% d’effets secondaires
8,6*-10**% d’effets secondaires graves, 0,5**-2*% de décès
• Réactions aiguës
3,8*-8,8%
• Maladie sérique
2-3,8*%
• Infections
9,6*-18%
– Infections opportunistes
– Réactivation TBC
• Cancers
– Tumeurs solides
1,4*-6%
– Lymphomes
0,4*-1,4%
• Lymphome hépatosplénique non Hodgkin à cellules T***
*Colombel et al. GE 2004;126:19-31
**Hanauer et al. Lancet 2002;359:1541-1549
***Mackey et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:265-267
F. Seydtaghia
IFX: effets secondaires III
•
•
•
•
•
Maladies autoimmunes
Vasculite
Maladie démyélinisante
Insuffisance cardiaque
Pancytopénie, neutropénie
0,6*%
0,2*%
0,2*%
*Colombel et al. GE 2004;126:19-31
F. Seydtaghia
cas cliniques
IFX et MICI : indications particulières
•
Mme BAR***
Crohn iléal sténosant très récidivant, déjà 3x op
6 mois postop : (AZA) asymptomatique, ulcères iléaux++
 IFX en ttt "pré-symptomatique"
évolution : amélioration +++ ulcères iléaux
•
Mme DI P***
RCH cortico-dépendante, intolérance prednisone + AZA
IFX induction + 2x entretien (5 injections) : rémission
décision d'arrêt
 (IFX "Brücke-Arzneimittel")
évolution : depuis 2,5 ans rémission sous 5-asa
M. ALV***, 1963
•
02.2005
ulcères pharyngés, biopsies ORL = inflammation non-spécifique
•
12.2005
RGO (symptômes, pH-métrie 24 heure pathologique)
oesophagite peptique biops. non-spécifique
ulcères palais-amygdales : sur RGO ?
•
08.2006
ulcères luette, pharynx (ORL) : biopsies nég (recherche clonalité,
virus, syphillis, TBC... tout nég)
•
09.2006
diarrhée. Iléo-colo : ulcères iléaux terminaux et caecaux.
Crohn ? AINS ? Biopsie : inflammation non-spécifique.
Ttt prednisone, 5-asa et AZA, pas de succès franc.
•
11.2006
HUG gastro : iléo-colite minime non spécifique
ulcères pharyngés ++ Crohn ? Tacrolimus peu efficace.
•
03.2007
ulcères pharyngés ... Crohn ? IFX essayé, inefficace. Stop après 2 mois.
M. ALV***, 1963
•
08.2007
Ne va pas bien, ulcères buccaux, diarrhée.
Biopsies oeso et coliques : lymphome T haut-grade
•
09.2007 - 03.2008 :
résistance à chimiothérapie ACVP puis DHAP
•
05.2008
décès
•
Interprétation ?
1) Lymphome dès le début ?
2) Crohn ou autre, puis lymphome = effet II° IFX ?
anti-TNF :
préoccupations actuelles
Anti-TNF et infections - tumeurs
• Tumeurs
OR = 3.3
- lymphomes
- lymphomes T hépatospléniques
- CA baso- et spinocellulaires
-…
NNH = 154 (6-12 mois)
• Infections sévères OR = 2
notamment
- TBC
- réactivation HBV
- papillomatose vulvaire
NNH = 59 (3-12 mois)
Bongartz, JAMA 2006; 295: 2275
Anti-TNF et auto-immunité
•  taux des ANA préexistants
• ANA de novo
++
+
• Anti-dsDNA
(+)
• Suspicions lupus cutanés
++
• Vasculites leucoclasiques
+
• SLE franc
(+)
Anti-TNF : prudence chez les patients avec  2 critères ACR de SLE
série)
( Arthritis Res Ther 2005; 7: R545
Anti-TNF : coût : ex. = Rémicade
• M. A. 36 ans Crohn iléo-colique + ano-périnéal
• Depuis oct 2003 sous Infliximab 5 mg/kg 1x/8 sem, puis 1x/6sem.
• 100 kg
• En 31/2 ans : 31 x 5 ampoules de 100 mg
= 155 ampoules à Fr. 1114,60
= Fr. 172'763.Coût annuel actuel : Fr. 48'300.-
Traitement d'entretien par Rémicade 5 mg/kg 1x/8 sem.
Fr. 7'250.- par 20 kg
Continuer les immuno-suppresseurs (IS) ?
• Les IS :
- "apparent relationship between AZA/6MP and IFX benefit"
(Rutgeerts 1999)*
- sont associés à un moindre développement d'Ac anti-IFX**
- ***tendent à accroître le taux sanguin d'IFX …
MAIS…
*Rutgeerts, GE '99; 117: 761
** Baert, NEJM '03; 348: 601 - Farrell/Michetti GE'03; 124: 917 - Hanauer, CGH '04; 2: 542
***(ATTRACT) Maini, Arthritis Rheum 1998; 41: 1552 - (Revue) Fefferman, IBD '05; 11: 497
Continuer les immuno-suppresseurs ?
… l'ennemi serait surtout le traitement épisodique :
Analyse prolongation ACCENT-1
Hanauer; CGH '04; 2: 542
continuer les immuno-suppresseurs ?
2 études récentes suggèrent que non [abstracts]
•
*Ré-analyse des études IFX - Crohn/RCH (Accent I-II, Act I-II)
n ~1400 pat.
-> Immunosuppr. ou non, pas de différence efficacité - tolérance
•
**ERC (n = 2x40, IMID trial)
Crohn en rémission sous IFX, avec/sans arrêt IS à 6 mois,
suivis 2 ans. Pas de différence pour :
- échappements partiels
- arrêt (intol.(ineff.)
- ulcères persistants
(~55%)
(~25%)
(~ 35%)
MICI : pas nécessaire de continuer les IS
lors d'un traitement d'entretien régulier IFX
*Lichtenstein, DDW 2007, #982 **Van Asche, DDW 2007, #734