m1. amélioration du transfert d`oxygène
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AUGMENTATION DU TRANSFERT DE L’OXYGENE Méthodes et Substances interdites à partir liste AMA 2010 Dr Tortellier L. – medecin conseiller DRJS- [email protected] METHODES INTERDITES M1. AMÉLIORATION DU TRANSFERT D’OXYGÈNE ○ M1.1. Le dopage sanguin, y compris l’utilisation de produits sanguins autologues,homologues ou hétérologues, ou de globules rouges de toute origine. ○ M1.2. L'amélioration artificielle de la consommation, du transport ou de la libération de l’oxygène, incluant sans s’y limiter les produits chimiques perfluorés , efaproxiral (RSR13) les produits d’hémoglobine modifiée (par ex. les substituts de sang à base d’hémoglobine, les produits à base d’hémoglobines réticulées) mais excluant la supplémentation en oxygène M2.MANIPULATION CHIMIQUE ET PHYSIQUE 1. La falsification, ou la tentative de falsification, dans le but d'altérer l’intégrité et la validité des échantillons recueillis lors de contrôles du dopage, est interdite. 2. Les perfusions intraveineuses sont interdites M3. DOPAGE GÉNÉTIQUE 1- Le transfert de cellules ou d’éléments génétiques (par ex. ADN, ARN); 2- L’utilisation d’agents pharmacologiques ou biologiques modulant l'expression génique. Augmentation transfert O2 donc O2 délivré aux tissus Augmentation [Hb] Modification allostérique Hb PerFluoro carbures Amélioration transport 02 Hb Artificielle l=composés organiques dont atomes d’H sont remplacés par des atomes de F RSR13= =puissants solvants des gaz qui ont la propriété d’augmenter la efaproxiral = inhibiteur allostérique qui déplace quantité d’oxygène et de gaz carbonique la courbe de saturation de l’hémoglobine dissout dans le plasma et donc (Barcroft) vers la droite et favorise ainsi la immédiatement disponible pour les tissus. libération d’O2 au niveau des tissus =transporteurs efficaces d’02 des pm consommateurs (muscles en activité) aux C et du CO2 des C aux pm Administré IV Détectés dans l’air expiré Eliminé et detecté dans les urines Augmentation transfert O2 Méthodes tolérées Augmentation concentration en hemoglobine Modification allostérique Hb Augmentation GR Transfusions sanguines PerFluoro carbures RSR13 St° production endogène GR Chambres hypoxiques Transporteurs 02 ??? Hb Artificielle Augmentation transfert O2 Substances interdites Augmentation concentration en hemoglobine Modification allostérique Hb Augmentation GR Transfusions sanguines St° production endogène GR Chambres hypoxiques Substances interdites Transporteurs 02 Hématopoièse et FDC EPO IL 3 GM-CSF XCELLULE SOUCHE IL-3 GM-CSF EPO EPO-R _ Retro controle ERYTHROPOIESE Augmentation transfert O2 Augmentation [Hb] Modification allostérique Hb Augmentation GR Transfusions sanguines IL-3 St° production endogène GR GM-CSF GCSF EPO Chambres hypoxiques Transporteurs 02 Insuffisance Rénale Chronique= défaut secrétion EPO Utilisation à partir 1986 EPO recombinantes Allongement durée de vie par nbre mol ac sialique et chaines glycosylées Hématologie, Oncologie… Limites bénéfices cardio vasculaires (CREATE,CHOIR) avec risque correction complète tx Hb AC anti-EPO erythroblastopénie /EPO B Eprex SC>IV(rare) Majoration possible risque récidive, metastases.. Insuffisance rénale chronique =anemie par défaut de secrétion EPO par parenchyme rénal detruit Developpement EPO recombinante ( utilisation à partir de 1986) avec inconvénient principal= ½ vie courte ( pls inject°/sem) Allongement ½ vie par augmentation nombre de mol ac sialique et de chaines glycosylées Inconvénients Problème = apparition possible d’Ac anti EPO = erythroblastopénie avec diminution ++ tx seriques EPO ++ EPREX SC > IV ○ Peces R, de la Torre M,Alcazar R, Urre JM. Antibodies against recombiant human EPO in a patient with EPO resistant anemia. N Engl J Med 1996; 335 :523-4 ○ Casadeval N. and al. Pure Red-Cell Aplasia and Antierythropoietin Antibodies in Patients Treated with Recombinant Erythropoietin . N Engl J Med 2002;346:469-475 =Conclusions Neutralizing antierythropoietin antibodies and pure red-cell aplasia can develop in patients with the anemia of chronic renal failure during treatment with epoetin. Etudes oncologiques = majoration risque récidive , extension… Limite du bénéfice cardio vasculaire de l’augmentation de l’Hb et donc oxygénation Liée augmentation viscosité sang, de la TA et de l’adhésivité plaquettaire 2 études de référence c/o insuff rénaux dont CC= risque CV correction complète Hb ++ si FDR preexistants CREATE (européenne) CHOIR(US) avec IMC moyen> et nbre diabétiques > Nom Géné ration Chaines hydrates carbone (%hydrates de carbone) Mol acide sialique Poids (kDa) Demi vie Alpha Eprex® Beta neorecormon® Delta Dynepo®, beta Neorecormon® 1 3 (40%) 14 30 NESP =darbopoietine alpha Aranesp® 2 5 (51%) 22 37 CERA Mircera® 3 X2-3 60 CERA= continuous Erythropoietin receptor activator=methoxy polyethylène glycol EPO darbopoietine Methode francaise(LNDD) De Ceaurriz J et Lasne F échantillon d'urine à analyser sur une plaque électrique recouverte d'un gel plus acide à l'une des extrémités et plus basique à l'autre + courant électrique aux bornes de la plaque, Chaînes d’hydrates de carbones (sucres) diffèrent entre EPO naturelle (que des mono di et tri oligosaccharides acides) et synthétique (structures tétra acidique ) donc les pH sont différents. EPO synthétique + acide que EPO naturelle Détection peut se faire dans les 3 jours suivant la prise Résultat disponible sous 48h. SUBSTANCES INTERDITES liste interdictions 2010 - AMA S1. AGENTS ANABOLISANTS 1. Stéroïdes anabolisants androgènes (SAA) exogènes et endogènes 2. Autres agents anabolisants S2. HORMONES PEPTIDIQUES, FACTEURS DE CROISSANCE ET SUBSTANCES APPARENTÉES S2 1. Agents stimulants de l’érythropoïèse par ex: érythropoïétine (EPO), darbépoétine (dEPO), méthoxy polyéthylène glycol-époétine béta (CERA-Roche), hématide (AFFIMA –Roche) 2. Gonadotrophine chorionique (CG) et hormone lutéinisante (LH) 3. Insulines 4. Corticotrophines 5. Hormone de croissance (GH), facteurs de croissance 6. Préparations dérivées des plaquettes (par ex. « Platelet-richplasma », « blood spinning ») administrées par voie intramusculaire. S3. BÉTA-2 AGONISTES S4. ANTAGONISTES ET MODULATEURS HORMONAUX 1. Inhibiteurs d'aromatase 2.SERM 3. Autres substances anti-oestrogéniques 4. Agents modificateurs de(s) la fonction(s) de la myostatine S5. DIURÉTIQUES ET AUTRES AGENTS MASQUANTS Augmentation [Hb] Modification allostérique Hb Augmentation GR Transfusions sanguines IL-3 St° production endogène GR GM-CSF GCSF EPO, rHuEPO Chambres hypoxiques Transporteurs 02 EPO Rp Peptides mimétiques ASE S2 1: RhU-EPO,dEPO,CERA Hematide (AFFIMA) Récepteur EPO Fixation de l’EPO Dimerisation Rp juxtaposition JAK2 , P° donc activation Recrutement des effecteurs à domaine SH2 dont STAT 5, SHIP1,PI-3 Kinase et Map –Kinase Translocation dans le noyau et action de facteurs de transciption Multiplication/différenciation cellulaire et freinage apoptose Régulation négative de la transduction du signal médiée par HCP (ou SHP1) Hematologie 2005. Volume 11,n°1: 19-28. Kubatzky et al. HEMATIDE = AFFIMAX hematide Peptide mimétique de l’EPO qui se fixe sur son récepteur Longue durée de vie Pas d’apparition d’Ac Modèles pathologiques et Rp EPO Polyglobulie de Vaquez EPO basse 95 % mutation JAK2 (JAKV617F) sur les cellules sanguines (polynucléaires et/ou plaquettes) avec Activation permanente de JAK2 l’absence de fixation EPO Thromobeses arterielles ou veineuses, elles sont liées à l'hyperviscosité, à l'hypervolémie et à l'hyperplaquettose JAK2 STAT5 Polyglobulie primitive familiale SHP-1 EPO basse Mutation du récepteur dans sa portion C terminale = zone de régulation négative Propositus et sa famille ( champion ski de fond) Asymptomatique C -term Augmentation concentration en hemoglobine Modification allostérique Hb Transporteurs 02 Augmentation GR Transfusions sanguines St° production endogène GR Chambres hypoxiques Substances interdites ASE ASE ??? HIF(hypoxie inductible factor) -1 FG-2216 qui inhibe l’«Hypoxia Inducible Facteur – Prolyl Hydroxylase», une enzyme quirégule la stabilité et l’activité de l’«Hypoxia Inducible Factor» le FG-2216 induit la production d’Epo endogène
