résentation DIUO - Maria El Kababri Rabat
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RECONSTITUTION IMMUNITAIRE APRES GREFFE DE CELLULES SOUCHES DE SANG PLACENTAIRE NON APPARENTEES (A propos d’une série de 56 cas) Maria EL KABABRI Service Hématologie Pédiatrique Professeur Gérard Michel Hôpital Timone Enfants SOMMAIRE INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION SOMMAIRE INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION Greffe de cellules souches hématopoïétiques : quel greffon ? La greffe de cellules souches médullaires : Traitement de choix pour certaines maladies malignes et non malignes.Les meilleurs résultats sont obtenus lorsque donneur et receveur sont HLA identiques et de la même fratrie. Ce type de donneur n’existe que dans 20-25% des cas INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES Donneurs volontaires non apparentés dans 40 registres MONDE ~ 8.000.000 La chance de trouver un donneur HLA A, B, Cw, DR, DQ identique est de 40% RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION HEMATOPOIETIC RECONSTITUTION IN A PATIENT WITH FANCONI’S ANEMIA BY MEANS OF UMBILICAL-CORD BLOOD FROM AN HLA-IDENTICAL SIBLING Gluckman E, Broxmeyer HA, Auerbach AD et al. N Engl J Med 1989;321:1174-78 INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION Donneurs volontaires et greffons de sang placentaire 0.2-0.3% 16-18.000 UBMT Donneurs Greffes 2-3 % 2.5-3000 UCBT Greffons Greffes 8.000.000 MUD 130.000 UCBU INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION Grands principes des greffes de cellules souches de sang placentaire Les cellules souches hématopoïétiques circulent dans le sang en période néonatale Une partie du sang des nouveau-nés, celui qui est situé sur la face fœtale du placenta et le cordon, est inutilisée INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES Les lymphocytes T du nouveau-né sont plus tolérants que des lymphocytes T d’adulte Le sang placentaire peut être utilisé comme greffon en situation apparentée ou non apparentée RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION Critères de choix d’un greffon de sang placentaire non apparenté CHOIX D'UN GREFFON DE SANG PLACENTAIRE QUALITE DU GREFFON INTRODUCTION MALADIE A TRAITER RICHESSE DELAI SOUHAITABLE COMPATIBILITE HLA EFFET GvL PATIENTS ET METHODES RESULTATS CENTRE GREFFEUR DISCUSSION CONCLUSION Choix des greffons de sang placentaire Richesse cellulaire : > 3,7 x 107 cellules nucléées / kg de receveur Compatibilité HLA : INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES Compter sur 6 : A, B sérologique et DRB1 biologie moléculaire allélique 4,5 ou 6/6 RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION La technique de greffe doivent-elle être adaptée au sang placentaire ? Pas de MTX pour la Prévenir, diagnostiquer prévention de la GvH et traiter rapidement les Cyclo A + corticoïdes complications SAL ? infectieuses INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION Unrelated donor hematopoietic cell transplantation : marrow or umbilical cord : conclusions Grewal et al. Blood 2003 INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION SOMMAIRE INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION Période d’étude : 8 ans (06/02/97 – 24/12/04) Service Hématologie Pédiatrique Hôpital Timone Enfants Etude rétrospective : 56 patients Greffe de cellules souches hématopoïétiques à partir de sang placentaire non apparenté INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION CARACTERISTIQUES DES PATIENTS ET DE LEURS MALADIES 1. Age Age médian : 6 ans et 1 mois Extrêmes : 6 mois - 18 ans et 1mois. 2. Sexe 30 filles / 26 garçons (sex ratio = 0,86) INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION 3. Poids Le poids médian : 21 kg Des extrêmes : 6 - 63 kg. Nombre de patients Répartition des patients en fonction du poids 23 25 20 15 10 4 5 0 0-15kg INTRODUCTION 14 15 15kg-30kg 30kg-50 kg PATIENTS ET METHODES >50 kg RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION 4. Pathologies malignes : 46 cas (82 %) non malignes : 10 cas (18 %). rechute : 6 cas ( leucémie aiguë) Pathologies initiales Nombre de cas Pourcentage % Leucémies aiguës LA. Lymphoblastique Lignée B Lignée T LA. Myéloblastique LA Biphénotypique 41 30 20 10 9 2 74 % Lymphome malin non hodgkinien 3 5% Myélodysplasie 2 3% Aplasie médulaire 3 5% Agranulocytose de Kostmann 1 2% Ostéopétrose 1 2% Adrénoleucodystrophie 1 2% Muccopolysaccharidose 2 3% Lymphohistiocytose 1 2% Leucodystrophie métachromatique 1 2% 5. Statut CMV du receveur : + dans 18 cas INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION CARACTERISTIQUES DES GREFFONS 1. Richesse des greffons Cellules nucléées congelées x 107 /Kg Cellules nucléées injectées x 107 /Kg Médianes 6 3,3 2,3 1,4 Extrêmes 3 - 15 0,8 - 12 0,3 - 10 0,2 – 9,5 INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES Cellules CD34 Cellules CD34 congelées Injectées x 105/Kg x 105 /Kg RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION 2. Compatibilité HLA Compatibilité HLA des patients Nomre de patients 30 27 25 25 22 20 15 10 5 4 3 0 HLA 3/6 HLA 4/6 HLA 5/6 HLA 6/6 HLA > 4/6 HLA INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION 3. Compatibilité ABO Incompatibilité ABO majeure dans 17 cas (30%). 4. Statut CMV des greffons Anticorps de type IgG : 27 cas (48%) 5. Provenance des greffons INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES ORIGINE DU CORDON NOMBRE DE CORDONS GREFFES BESANCON 5 BORDEAUX 5 PARIS 3 POITIERS 1 ANNEMASSE 14 SAINT LOUIS (USA) 1 DUSSELDORF 7 LEUVEN 1 LONDRES 6 MALAGA 2 MILAN 4 MINNEAPOLI 1 NEW YORK 5 NEW JERSEY 1 RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION PROCEDURES DE GREFFE 1. les préparations TBI + : utilisée dans 35 cas (62 %) Association la plus utilisée: CPM / SAL / TBI (28 cas) 7 préparations plus lourdes : - CPM / VP16 / SAL / TBI (6 cas) - Melphalan / Aracytine / SAL / TBI (1 cas) TBI - : 21 cas Busulfan / CPM / SAL (19 cas) Busulfan / CPM / VP16 / SAL (2 cas) INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION 2. Prévention GvH, Dans 54 cas : Ciclosporine A et corticothérapie. Dans 2 cas : Ciclosporine A seule (situation blastique) 3. Prévention des infections Hospitalisation en chambre stérile à flux d’air laminaire Décontamination digestive anti-bactérienne et antifongique + alimentation stérile Prévention des infections à streptocoque Une prévention spécifique des infections à Pneumoystis carinii Prévention des infections à CMV Perfusion d’immunoglobulines polyvalentes intraveineuses Prévention des infections fongiques Prévention des herpès virus par Acyclovir, Valacyclovir INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION LES METHODES D’EVALUATION DE LA RECONSTITUTION Un phénotypage lymphocytaire : J30 et J90 après la greffe des cellules de sang placentaire à un rythme trimestriel jusqu’à la fin de la première année semestriel la seconde année puis tous les ans. Numération des populations et sous populations lymphocytaires T et des populations lymphocytaires B et NK CD3, CD4, CD8, CD19, CD16, CD56. INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION LES METHODES STATISTIQUES Probabilités de survie et de survie sans événement : Kaplan-Meir. Définition des marqueurs de reconstitution immunitaire et des seuils Lymphocytes T CD3+ > 500/mm3, Lymphocytes T CD3+ > 1000/mm3 Lymphocytes T CD3+ > 1500/mm3 Lymphocytes T CD4+ > 500/mm3 Lymphocytes T CD8+ > 250/mm3 Lymphocytes B CD19+ > 200/mm3 Lymphocytes NK CD56+ > 100/mm3 probabilités de reconstitution immunitaire : technique des risques compétitifs Variables étudiées INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION SOMMAIRE INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION RESULTATS GLOBAUX 56 Patients inclus 25 DCD 12 décès liés à la greffe 31 Vivants 13 décès liés à la rechute 1 vivant en rechute 14 Rechutes INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION 1. Survie globale (OS) 100 80 60 40 (24) 61 ± 7 % (24) 54 ± 7 % 20 0 0 12 24 36 Tous les patients (n=56) 48 60 72 84 96 Sans les patients en rechute (n=50) Le taux de survie globale (OS) de tous les malades est de 61 % +/- 7 % Le taux de survie globale (OS) des 50 malades est de 54 % +/- 7 % . INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION 2. Survie sans récidive (EFS) 100 80 60 40 20 0 0 12 24 36 Tous les patients (n=56) 48 60 72 84 96 Sans les patients en rechute (n=50) Le taux de survie sans récidive (EFS) de tous les malades est de 59 % +/- 7 % Le taux de survie sans récidive (EFS) des 50 malades est de 52 % +/- 7 % INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION RESULTATS DE RECONSTITUTION IMMUNITAIRE 1. Reconstitution T a) CD3 > 500/mm3 INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION a) CD3 > 1000/mm3 INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION a) CD3 > 1500/mm3 INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION b) CD4 > 500/ mm3 INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION c) CD8 >250/mm3 INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION 2. Reconstitution B : CD19 > 200/ mm3 INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION 3. Reconstitution NK : NK > 100/ml INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION FACTEURS PRONOSTIC DE LA RECONSTITUTION IMMUNITAIRE (ETUDE UNIVARIEE) Evénement pris en compte Facteurs significatifs en étude univariée Risque relatif en univarié p en univarié CD3 > 500/ mm3 - Greffe en situation de rechute - Cellules nucléées injectées /kg - Nombre de cellules CD34+ / kg 10-4 4 3 0,0001 0,004 0,061 CD3 > 1000/ mm3 - Greffe en situation de rechute - Age 10-4 0,90 0,0001 0,023 CD3 > 1500/ mm3 - Greffe en situation de rechute - Age 10-4 0,88 0,0001 0,011 CD4 > 500/ mm3 - Greffe en situation de rechute - Cellules nucléées injectées /kg 10-4 5,49 0,0001 0,005 CD8 >250/mm3 - Greffe en situation de rechute - Age 10-4 0,93 0,0001 0,087 CD19 > 200/ mm3 - Greffe en situation de rechute - Cellules nucléées injectées /kg 10-4 2,55 0,0001 0,031 NK > 100/ml - Greffe en situation de rechute - Caractère non malin - Cellules nucléées injectées /kg - Statut CMV du receveur 0,25 0,52 3,45 0,51 0,092 0,048 0,005 0,038 INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION FACTEURS PRONOSTIC DE LA RECONSTITUTION IMMUNITAIRE (ETUDE MULTIVARIEE) Evénement pris en compte Facteurs significatifs en étude univariée Risque relatif en univarié p en univarié CD3 > 500/ mm3 - Greffe en situation de rechute - Cellules nucléées injectées /kg - 10-4 - 1,13 par tranche de 107 cellules injectées /kg 0,0001 0,016 CD3 > 1000/ mm3 - Greffe en situation de rechute - Age - 10-4 - 1,11 par tranche d’âge de 1 an 0,0001 CD3 > 1500/ mm3 - Greffe en situation de rechute - Age - 10-4 - 1,12 par tranche d’âge de 1 an 0,0001 0,025 CD4 > 500/ mm3 - Greffe en situation de rechute - Cellules nucléées injectées /kg - 10-4 - 1,16 par tranche de 107 cellules injectées /kg 0,0001 0,013 CD8 >250/mm3 - Greffe en situation de rechute - 10-4 0,0001 CD19 > 200/ mm3 - Greffe en situation de rechute - 10-4 0,0001 NK > 100/ml - Greffe en situation de rechute - Caractère non malin - Cellules nucléées injectées /kg - 0,21 - 0,41 - 1,13par tranche de 107 cellules injectées /kg INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION 0,064 0,004 0,007 CONCLUSION DELAIS DE RECONSTITUTION IMMUNITAIRE n Médiane (jours) Extrêmes (jours) CD3 > 500/ mm3 34 265 59 - 733 CD3 > 1000/ mm3 27 358 59 - 1077 CD3 > 1500/ mm3 26 368 59 - 1077 CD4 > 500/ mm3 30 356 99 - 1077 CD8 >250/mm3 29 266 32 - 1077 CD19 > 200/ mm3 34 100 83 - 588 NK > 100/ml 43 54 29 - 129 INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION SOMMAIRE INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION SOMMAIRE INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION Conclusion délais de reconstitution sont comparables à la littérature. les facteurs déterminants de la 1ère = 2èrme vague 1ère vague : la quantité de cellules injectées 2èrme vague : l’âge Intérêt thérapeutique INTRODUCTION PATIENTS ET METHODES RESULTATS DISCUSSION CONCLUSION
