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MARQUEURS BIOLOGIQUES A. THYSS 31/10/2011 DEFINITIONS Substances dosables dans le sang, les urines Présence liée au processus tumoral : Soit directement par sécrétion par le tissu tumoral Soit « associée » à la tumeur Intérêts potentiels Dépistage Diagnostic Pronostic Surveillance sous traitement Détection des récidives et des métastases Marqueur tumoral idéal SENSIBILITE de 100 % : SPECIFICITE de 1OO % : Pas de faux positifs CORRELATION Pas de faux négatifs Avec le stade tumoral Avec la masse tumorale Avec l’existence de métastases Avec le pronostic CORRELATION avec la REPONSE INDIVIDUELLE au TRAITEMENT METHODE de DOSAGE SIMPLE et FIABLE Sensibilité et Spécificité : exemple théorique Fréquence Spécificité 80% Sujets sains 80 % 20% Sensibilité 75% 25% Malades 75% Valeur normale limite Taux du marqueur Sensibilité et Spécificité Fréquence Spécificité 80% Vrais négatifs Faux positifs Sensibilité 75% Faux négatifs Vrais positifs Valeur normale limite Taux du marqueur Marqueurs tumoraux Substances sécrétées par la tumeur (1) ANTIGENES de DIFFERENCIATION ACE : nombreux cancers AFP : hépato-carcinome, tumeurs embryonnaires CA 15-3 : sein CA 125 : ovaires CA 19-9 : pancréas, colon Structures : glycoprotéine ± glycosylée Déterminants antigéniques multiples (cf technique dosage) Fonctions ? Marqueurs tumoraux Substances sécrétées par la tumeur (2) SUBSTANCES HORMONALES HCG : chorio-carcinome placentaire ou testiculaire Chromogranine : t. carcinoïdes digestives Dérivés des catécholamines :neuroblastome THYROGLOBULINE VMA HVA Dopamine Adénocarcinome de la thyroïde THYROCALCITONINE Cancers médullaires de la thyroïde Marqueurs tumoraux Substance sécrétée par la tumeur (3) AUTRES PSA : prostate Cyfra 21.1 ( frgt de cytokératine) : CBNPC SCC : C. épidermoïdes (ORL, rectum, col utérin) NSE : CBPC, tumeurs neuro-endocrines Immunoglobulines : myélome multiple 2 microglobuline : prolifération lymphoïde Valeur diagnostique des marqueurs GRANDE VALEUR : Tumeurs rares VMA, HVA, DOPAMINE : neuroblastome HCG : choriocarcinomes placentaires, testiculaires THYROCALCITONINE : cancer médullaire de la thyroïde FP : tumeurs embryonnaires, hépato-carcinome Chromogranine A : tumeurs carcinoïdes FAIBLE VALEUR : Tumeurs fréquentes ACE : colon, poumon, sein, prostate.. CA 19-9 : pancréas, colon, poumon RÔLE DE LA SITUATION CLINIQUE VALEUR PRONOSTIQUE Le taux de marqueur est souvent corrélé avec la masse tumorale et donc ± avec le stade ACE : nombreuses tumeurs à stade égal, l’ACE conserve une valeur pronostique dans : Cancer du sein Cancer du colon HCG : choriocarcinome placentaire, testiculaire Immunoglobulines : myélome multiple taux inclus dans définition des stades pronostiques PSA : prostate Dépistage Utilisation d’un marqueur théorique SENSIBILITE : 99 % SPECIFICITE : 99 % INCIDENCE DU CANCER en cause : 1 % MARQUEURS Négatifs Positifs MALADES 100 SAINS 10 000 1 9900 99 100 Avec ce marqueur « idéal » 50 % des test positifs seront des faux positifs Dépistage de masse injustifié: ex cancer de la prostate PSA 4 ng/ml dans 75 % des stades A et B qui sont curables SPECIFICITE 80 % Faux positifs = hyperplasie bénigne POPULATION : Hommes > 50 ans Diagnostic de PREVALENCE STADES A ET B = 1 % certitude =biopsies 100 000 hommes : prostatiques 750 vrais positifs « dépistés » 250 faux négatifs 19 800 faux positifs 79200 vrais négatifs 20 500 RESULTATS « POSITIFS » DONT 3,6 % CORRESPONDRONT A UN CANCER Utilisation du PSA libre pour améliorer la spécificité PSA probabilité de cancer 0-2 ng/ml 1% 2-4 ng/ml 15 % 4-10 ng/ml 25 % >10 ng/ml > 50 % % FPSA probabilité de cancer 0-10 % 10-15 % 15-20 % 20-25 % > 25 % 56 % 28 % 20 % 16 % 8% Problèmes de standardisation, non recommandé en 1ère intention par l ’ANAES PSA en dépistage (suite) 100 hommes > 50 ans : 10 auront un PSA > 4ng/ml et subiront d ’autre tests (biopsies) à la fin de ces tests 3 apprendront qu ’ils ont un C. de la prostate 7 apprendront qu ’ils n ’ont pas un C de la prostate 90 auront un taux normal 1 ou 2 des ces 90 auront un C. de la prostate qui causera des symptômes (« faux négatif ») Limites du PSA en « dépistage » Eastham JA, JAMA, 2003, 28,289, 2695-700 972 patients ayant participé à une étude prospective (dépistage cancer colique) 5 prélèvements annuels sur 4 an, âge moyen 62 ans dosage rétrospectif PSA et PSA libre selon les recommandations, une biopsie prostatique aurait été recommandée pour 207 pts (21%) pour PSA > 4 ng/ml 190 pts (20%) pour PSA > 4 et < 10ng/ml et rapport PSA libre/total < 0,25 145 pts (15%) pour croissance < 0,75ng/ml/an Limites du PSA en « dépistage » Eastham JA, JAMA, 2003, 28,289, 2695-700 Suivi des patients présentant une anomalie du PSA normalisation à un dosage ultérieur 44 % de ceux qui avaient un PSA >4ng/ml 53 % de ceux qui avaient un PSA total < 4ng/ml et > 10 ng/ml Message = ne pas se précipiter Évolution de l ’incidence et de la mortalité du cancer de la prostate Dépistage dans une population à risque Ex : Cancer médullaire de la thyroïde Sécrétion de Calcitonine 3 à 5 % des cancers de la thyroïde 25 % de forme familiale autosomique dominante Taux basal élevé dans formes évoluées Taux normal mais élévation anormale sous pentagastrine dans formes débutantes Conséquences pronostiques : métastases à 10 ans 50 % si diagnostic sur nodule palpable 80 % si diagnostic sur métastase ganglionnaire Forme débutante :100 % de guérison avec chirurgie large Enquête familiale systématique devant un nouveau cas Marqueurs biologiques des cancers Surveillance sous ou après traitement REPONSE A LA THERAPEUTIQUE Mais incidence pronostique discutable MODALITES PRATIQUES cancer colique opéré cancer de l’ovaire choriocarcinome testiculaire CBPC RECONNAISSANCE PRECOCE des Récidives ou Métastases ACE CA 125 HCG NSE Choix du (des) marqueur s) : 1 seul suffit Rythme de surveillance : cf. ½ vie LIMITES Rechutes sans positivation (faux négatifs) Présence de signes cliniques à la rechute Surveillance de l’efficacité du traitement C.testiculaire non séminomateux : FP et HCG Demi-vie de l’AFP = 5-6 jours Demi-vie « apparente » < 7 J sous chimiothérapie prédit la RC ( en situation métastatique) Demi-vie de la -HCG = 16-24 h normalisation à J22 après chimiothérapie ou J 22 / J 1 < 200 prédisent la RC La seule surveillance de la cinétique peut justifier une adaptation thérapeutique Recommandations de l’ASCO pour l’utilisation des marqueurs Cancer du sein Le dosage du CA 15-3 n’est recommandé dans aucune des situations suivantes : Dépistage Diagnostic Évaluation du stade (staging) Surveillance Évaluation de la réponse au traitement REMARQUES sur le CA 15-3 dans le cancer du sein - le dosage de CA15.3 est inutile pour celles qui ne rechutent pas = 50 % qui ont des signes cliniques à la rechute : 80 % x 50 % = 40 % les faux négatifs : 33 % x 50 % =15 % Bénéfice éventuel : 5 % = actuellement incurables le dosage de CA15.3 est délétère pour les 8 % de faux positifs en rémission complète CA 15-3: uses and limitation as a biomarker for breast cancer. Duffy MJ, Evoy D, McDermott EW. Clin Chim Acta. 2010. “…expert panels disagree on the utility of regularly measuring CA 15-3 in the postoperative surveillance of asymptomatic women following a diagnosis of breast cancer….” Recommandations de l’ASCO pour l’utilisation des marqueurs Cancer du colon Le dosage de l’ACE n’est pas recommandé pour le dépistage Il peut être fait en préopératoire si il est susceptible de modifier la stratégie ultérieure Tous les 2-3 mois il peut-être fait si des métastasectomies hépatiques sont envisageables Une évolution confirmée de l’ACE justifie des explorations complémentaires mais ne suffit pas à justifier un traitement Le dosage de l’ACE n’est pas recommandé pour suivre l’effet d’un traitement mais 2 dosages successifs en augmentation établissent une progression L’ACE est le marqueur de choix des cancers colo-rectaux Le C 19-9 n’est recommandé dans aucune situation pour les cancers colo-rectaux Marqueurs biologiques des cancers Faux positifs par pathologie non maligne ACE : rectocolite, maladie de Crohn, tabagisme AFP : hépatite virale, régénération hépatique CA 19-9 : pancréatite, fibrose pulmonaire CA 125 : ascite, épanchement pleural Règles d’utilisation des marqueurs biologiques en cancérologie A FAIRE • 1er dosage avant tout traitement si valeur diagnostique ou pronostique • Toujours vérifier un résultat positif par un 2ème prélèvement • Dosage dans le même labo ou au moins par la même technique • Adapter le rythme des dosages au risque de récidives et au délai moyen d’apparition des récidives • Adapter à la demi-vie du marqueur (délai 3 demi-vies) • Interpréter en fonction du contexte clinique et radiologique Règles d’utilisation des marqueurs biologiques en cancérologie à ne PAS faire • Un dosage qui n’entraîne aucune conséquence diagnostique ou thérapeutique • Doser plus d’un marqueur si cela n’apporte pas d’information supplémentaire • Compter sur les marqueurs pour retrouver l ’origine d ’un cancer d ’origine inconnue (5-8% des cancers) Principales affections néoplasiques avec marqueurs biologiques Tumeurs Marqueurs Sensibilité Poumons C. épidermoïde et adénocarcinome C à petites cellules ACE 45 % Tumeur carcinoïde Chromogranine Choriocarcinome BHCG Colon ACE 60 % CA 19 9 50 % Intérêt Pronostic - Diagnostic, surveillance - Diagnostic, surveillance 100 % Diagnostic, surveillance NSE : énolase neuro spécifique Pronostic Surveillance - Rectum SCC - Estomac ACE 50 % - Foie (Hépatocarcinome) AFP 80 % Diagnostic, surveillance Myélome Ig Monoclonale ou Chaines légères ≈100 % Diagnostic, surveillance Neuroblastome VMA et/ou HVA 85 % Valeur pronostique +/- Diagnostic, pronostic, surveillance Principales affections néoplasiques avec marqueurs biologiques Tumeurs Marqueurs Sensibilité Intérêt Ovaires ACE CA 125 40 % 70 % Pronostic surveillance Pancréas ACE CA 19 9 65 % 90 % - Prostate ACE PSA Sein ACE CA 15 3 Tumeurs germinales : Choriocarcinome Carcinome embryonnaire Thyroïde Adénocarcinome Cancers médullaires Col de l’utérus) BHCG AFP Thyroglobuline Thyro-calcitonine SCC CYFRA-21 30 % 92 % M + Diagnostic Surveillance 50% 78 % Pronostic Surveillance 80 % Diagnostic Pronostic Surveillance 100 % 80 % - Surveillance Diagnostic, surveillance Surveillance
