III) Intérêt théorique

Legrand Alice
Sibille Audrey
14/02/11
Oncologie, les marqueurs tumoraux, P. Kerbrat.
Les marqueurs tumoraux
Définition :
Les marqueurs tumoraux sériques sont des molécules chimiquement définies ou non
(connaissance ou non de leur structure), synthétisées par les cellules tumorales (mais pas que d'où
les limites d'utilisation), produites dans le tissu tumoral et sécrétées dans le sang ou dans les liquides
biologiques (urines, épanchement, LCR…). Ils sont donc facilement dosables.
I) Critères théoriques de qualité des marqueurs
tumoraux :

Molécules synthétisées par la tumeur, différentes des molécules produites par
les tissus sains ( spécifique de la lésion tumorale sinon faux positifs).

La molécule doit être différente selon l’organe d'origine. (spécificité
d’organe)

Elle doit être relarguée par la tumeur dans un milieu accessible. (sérum, urine,
épanchement péricardique, pleural, LCR…)

Sa concentration doit refléter la masse tumorale, tout au long de l’évolution
de la tumeur. (normalisation du marqueur lorsque la tumeur régresse) en réalité : pas
toujours vrai

Elle doit être détectable à de très faible concentrations. (diagnostic précoce
sur quantités infimes)

Le test ne doit donner ni de faux positifs, ni de faux négatifs.
Le marqueur tumoral idéal n’existe pas.
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Recherche d’une bonne spécificité :
-Synthétisé seulement par les cellules cancéreuses.
-Spécificité : - De la maladie cancéreuse ( pour le diagnostic bénin -malin)
- D’un organe (localisation de la tumeur primitive) . (récemment : Récepteur du
béta-HCG : peu spécifique)
- D’une localisation métastatique.
But : absence de faux positifs
Recherche d’une bonne sensibilité : (trouver une faible quantité de marqueurs correspondant à une
petite tumeur, voire presque invisible)
Nécessité - d’un dosage très fin (sang, urine…)
- une sécrétion détectable pour une petite tumeur.
But : absence de faux négatifs
Conclusion :
Un marqueur doit avoir :
Une bonne sensibilité : probabilité de test positif si le sujet est malade.
Une bonne spécificité : probabilité de test négatif si le sujet des sain.
Valeur prédictive positif : probabilité de maladie si le test est positif
Valeur prédictive négatif : probabilité de ne pas être malade si le test est négatif
II) Classification
Il n'existe pas de très bons marqueurs mais plusieurs sont utilisés en pratique quotidienne. Ils sont
classés en 4 grandes catégories:
1. antigène onco-fœtaux : α foetoprotéine (AFP), antigène carcino embryonnaire ( ACE :
glycoprotéines exprimées chez le fœtus, diminution à l’âge adulte, et qui réapparaît lors de
tumeurs)
2. antigènes de tumeurs : les tumeurs fabriquent des protéines plus ou moins antigéniques: CA
19.9, CA 125, CA 15.3, PSA… (CA= Cancer antigène, le chiffre est arbitraire, donné par les
biologistes)
3. Hormones :
- les peptidiques : ACTH, HCG
- Stéroïdes : androgènes
- Amines : sérotonine, cathécholamines
4. Enzymes : phosphatases acides prostatiques : n'est plus utilisé (PAP), phosphatases alcalines
(qui augmentent en cas de tumeur osseuse et hépatique), LDH (lactino-deshydrogénase )
Les antigènes onco-foetaux et les antigènes de tumeurs sont les plus importants.
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III) Intérêt théorique
A- Le dépistage :
Définition: le dépistage concerne les patients qui ne se plaignent de rien et chez qui on va
rechercher un cancer;
Aucun intérêt pour les cancers fréquents comme:
-CA 15.3 pour le cancer du sein (on fait des mammographies)
-PSA pour le cancer de la prostate(pas utilisé pour le dépistage de masse)
-CYFRA 21 pour le cancer bronchique (déjà trop tard quand on détecte le marqueur)
Intérêt possible pour les populations à risque :
-Thyrocalcitonine : cas de cancer médullaire de la thyroïde chez des familles
prédisposées génétiquement : dépistage
-Alpha foetoprotéine : cas d’hépatocarcinome sur les patients cirrhosés.
En dehors de quelques maladies rares chez des patients à risques on ne dépiste pas par prise de
sang.
B- Le diagnostic :
Le dosage de marqueur ne remplace pas le prélèvement histologique analysé en anatomopathologie : pas de diagnostic de cancer sans étude histologique.
SAUF des cas particuliers : contexte clinique +++
Ex :
 sujet âgé + grosse prostate + lésions osseuses + PSA élevé : cancer de prostate: on peut le
traiter sans preuve histologique.
 Sujet jeune + métastases ganglionnaires ou pulmonaires + alpha FP ou bêta HCG :
diagnostic de tumeur germinale.
Dans ce cas ils peuvent être traités ou inclus dans un essai thérapeutique sans histologie car alors il
n'y a aucun doute sur le diagnostic.
C- Le pronostic :
Détermination d’un taux de survie en fonction du taux de marqueur. (chances de guérison)
Intérêt pronostique car :
-reflet du volume tumoral : plus le marqueur est élevé, plus la tumeur est grosse, et plus le
pronostic est mauvais. Parfois diagnostic d’une extension infra clinique. (Le plus souvent mais pas
absolu)
-reflet de propriétés biologiques.
Intérêt en étude multifactorielle ? Ce n'est pas sûr que le taux de marqueur seul ait un intérêt en
soi...
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D- L’efficacité thérapeutique : (intérêt majeur des
marqueurs)
Les variations de la concentration sérique reflètent l’efficacité du traitement :
-normalisation après un traitement local (chirurgie)
-normalisation après un traitement systémique (chimiothérapie)
-augmentation en cas de traitement inefficace
-régression puis augmentation en cas d’échappement
Certains marqueurs se négativent et deviennent indosables, c'est le cas du PSA qui doit être
indosable après ablation complète de la prostate.
ex : tumeur testiculaire : alpha FP et béta HCG
cancer du sein : CA 15.3
cancer bronchique à petites cellules : NSE
Cancer colique : ACE
Intérêt majeur des marqueurs dans l'appréciation de l'efficacité du traitement;
E- Surveillance des malades traités :
L’élévation des marqueurs permet-elle d’avancer des diagnostics des rechutes ? : oui en moyenne de
4-6 mois.
Cette avance au diagnostic a-t-elle un intérêt clinique pour la patient ? :
-le plus souvent NON car : -le cancer est disséminé (incurable)
- le traitement est palliatif (si rechute, le patient devient incurable)
- sa précocité n’améliore pas le pronostic
-sauf pour les cancers curables (testicule : tumeurs germinales testiculaires, thyroïde :
traitement à l'iode radioactif) et quelques rares cas de métastases isolées opératoires (ACE/cancer
colique)
Conclusions :
-utilisation prudente.
-dosage dans le même laboratoire ( normes différentes d’un labo à l’autre, selon la méthode)
-information des malades :
-sur l’intérêt des dosages
-les limites (la prise de sang ne détient pas la vérité, les malades sont souvent
persuadés que la prise de sang dit toujours vrai)
En 2009, publication d'une étude sur l'intérêt du dosage de CA125 (cancer de l'ovaire) pour la
surveillance. Résultat : bénéfice 0, pas d'amélioration de la survie.
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III) les grands marqueurs
A- Antigène carcino embryonnaire (ACE)
Le premier, découvert il y a 50 ans.
Glycoprotéine oncofoetale (plusieurs sites antigéniques)
-arrêt de la synthèse après la naissance (synthétisée pendant la vie intra utérine, les concentrations
sont très faibles chez l'adulte sain)
-marqueurs des : K du sein
K digestifs
K ovariens et utérins
K médullaires de la thyroïde
Autres : bronche, vessie
(marque souvent un adénocarcinome)
Aucun intérêt pour le diagnostic car aucune spécificité.
Nombreux faux positifs :
-cas du tabagisme
-alcoolisme avec cirrhose
-pathologie inflammatoire digestive : RCH (recto colite hémorragique), pancréatite, hépatite.
Valeur pronostique ++ : pour le cancer du sein et du colon
Surveillance thérapeutique et diagnostic de rechutes +++ (dosage tous les 3 mois après un cancer
du colon et du rectum, en cas de rechute, on peut réopérer). Le prix est raisonnable.
B- α foetoprotéine :
Moins utilisé que ACE mais très utilisé. Très facile à doser dans le sang.
Nature :
-glycoprotéine de PM = 70000, demi vie = 6 jours
-origine : fœtus : foie, sac vitellin, tractus digestif
à un an, on arrive au taux adulte normal
-taux normal : ≤ 10mg/ml
Intérêt :
-hépatocarcinome (très fréquent, mais il existe des hépatocarcinomes sans α foetoprotéine)
suite à une cirrhose alcoolique ou post-hépatite.
-tumeur germinales (chez adulte jeune K ovarien, testiculaire). Tumeurs du sac vitellin :
importance diagnostique ++, pronostique ++, pour la surveillance.
-autres tumeurs = pancrés, estomac …
-pathologie bénigne : hépatite virale, cirrhose, spina bifida
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C- CA 15.3 (nouveau marqueur, très utilisé)
Antigène circulant associé au cancers du sein :
-2 AC monoclonaux : -115D8 : gouttelettes lipidique
-DF3 : cellules tumorales mammaires
Taux normal ≤ 30U/ml. Varie selon les labos (donc pas à retenir)
Spécificité mauvaise : pas d'intérêt pour le diagnostic ou le dépistage (intérêt pronostique probable)
-faux + bénins ≤50U/ml
-faux + malins : ovaire, digestif, utérus, prostate
Pas intérêt dans le diagnostic, mais dans la surveillance et l'efficacité du traitement.
RMO (référence médicale opposable) : cancer du sein
Pour freiner l'utilisation massive (car recommandation par les magazines féminins...)
Il n’y a pas lieu de doser :
-l’Ag CA 15.3 pour le dépistage, le diagnostic précoce et au stade initial du cancer du sein.
-l’Ag CA 15.3 parès traitement initial du cancer du sein en l’absence de signe d’appel
-l’ACE dans le dépistage, le bilan initial, la surveillance et l’évolution thérapeutique d’un
cancer du sein, SAUF si les métastases n’expriment pas le CA 15.3
D- CA 19.9
Ag circulant associé au tumeurs gastro-intestinales. (marqueur peu spécifique)
Déterminant antigénique porté sur :
-un ganglioside des membranes cellulaires
-une protéine sérique
Glycoprotéine dosée pas méthode liée aux anticorps monoclonaux.
Prélèvement histologique positif dans :
- K du pancréas
- K du colon
- K de l’estomac
- K glandulaire
- K ovarien : -mucineux
-séreux 30%
85%
60%
90%
30-50%
80%
Donc pas d'intérêt pour le diagnostic et le dépistage car pas spécifique.
Très utilisé dans le cancer du pancréas ,otamment pour évaluer l'efficacité du traitement.
Spécificité :

Faux + bénin : -maladies inflammatoires
15%
-hépatite chronique
33%
-cirrhose
20%
-pancréatite chronique

Faux + malins : estomac, colon, endomètre

Adénocarcinome pancréatique = 85%
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E- CA 125
-mis en évidence par Bast (1981)
-glycoprotéine de surface de haut poids moléculaire
-retrouvé dans :

L’epithélium coelomique (vie embryonnaire)

Le péritoine, la plèvre, le péricarde… (les séreuses)
-Absent du tissu ovarien adulte.
Marqueur théorique des cancers de l'ovaire, mais...
-Spécificité : faux positifs

Physiologique : pendant la grossesse

Pathologie bénigne : -tumeurs ovariennes bénignes
-endométriose
-inflammation des séreuses (péritonite, pleurésie, péricardite.)
-Cirrhose, hépatite

Tumeurs malignes : -Ovariennes : épithéliales et autres
-endocol utérin et endomètre, trompe
-Digestives : pancréas, colon, voie biliaires
-Métastases péritonéales
Pas intérêt diagnostic ni pronostic. (Pas utilisé dans la surveillance de cancers gynécologiques, car
en cas de rechutes, les traitement sont peu efficaces.)
Question d'internat : Que recommandez-vous pour la surveillance des cancers gynéco ?
Si plus de deux examens dans la réponse = 0 !
F- Adénocarcinome prostatique
Cancer le plus fréquent chez l’homme. En France : 70000 nouveaux cas par an, la fréquence
augmente avec l'âge or la population vieillit.
1- PSA : (prostate specific antigen)
Marqueur de la prostate et pas du cancer de la prostate, sa présence ne signifie pas qu'il y a
forcément un cancer.
pas de valeur pour le dépistage mais
- reflet du volume tumoral, valeur pronostique+++
- surveillance :
-post-thérapeutique (le taux de PSA doit être indétectable)
-rechute : remontée de la PSA
Rq: Actuellement il existe un débat : doit-on utiliser le PSA pour faire un dépistage massif du
cancer de la prostate? Il y a polémique. 2 études ont été publiées 2010. L'étude européenne montre
un bénéfice au dépistage, à l'inverse l'étude américaine n'en montre pas. En effet sur 1000 personnes
qui procèderaient à ce dépistage, 45 seraient opérés pour un taux de PSA trop élevé. En réalité,
l'opération éviterait uniquement à un patient de développé et de mourir d'un cancer de la prostate.
Traitement : On procède à une prostatectomie radicale avec ablation des vésicules séminales.
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L'opération présente des risques: incontinence (10-15%), impuissance (95%)....
Selon le professeur Kerbrat, même si l'on découvre un taux de PSA élevé et la présence d'un petite
anomalie à la biopsie, il est préférable d'attendre, en faisant un suivi régulier, car l'anomalie peut
être absente la fois suivante et le retentissement de la prostatectomie sur la vie du patient est trop
important.
Aujourd'hui en France les autorités sanitaires ne recommandent pas le dépistage de masse mais le
dépistage individuel est possible.(à la demande)
2- PAP (phosphatase acide prostatique) (n'est plus utilisé)
marqueur de dissémination
valeur pronostique ?
Surveillance post-thérapeutique et rechutes
G- Thyroglobuline :
-Glycoprotéine sécrétée par la thyroïde
-Taux augmenté par la TSH
-aucune valeur diagnostique
-Surveillance++ très utilisé (à juste titre)

Taux nul après thyroïdectomie totale

Augmentation = récidive (possible traitement avec de l’iode radioactif)

Si reliquat, dosage sous opothérapie
H- HCG
Glycoprotéine de PM : 36000, composée de 2 sous unités
-α : commune à FSH, LH, TSH
-β : spécifique de HCG
½ vie = 12heures
synthèse par le tissu trophoblastique (placenta)
élévation du taux sérique : pas spécifique

Grossesse

Pathologies bénigne : cirrhose, ulcère gastro-duodénal

Pathologie malignes (rares) : -tumeurs trophoblastiques : mole, choriocarcinome (= K du placenta), testicule
-cancers digestifs, mammaires …
Utilisé dans des contextes cliniques spécifiques pour le diagnostic (femmes jeunes souvent)
Permet d’évaluer le pronostic
Utiliser pour mettre en évidence l’efficacité du traitement (diminution des marqueurs quand la
chimio est efficace)
Permet la surveillance Dans le cas de rechute locale
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