les antifongiques

LES ANTIFONGIQUES
Emmanuel FORESTIER
Service de Maladies infectieuses
LES CIBLES
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

LEVURES (Candida,
Cryptococcose,
Blastomycoses…)
DERMATOPHYTES
(microsporon, teignes,
onychomycoses…)
MOISISSURES ou
champignons
filamenteux
(Aspergillus, Fusarium,
Mucor…)
LES CLASSES D’ANTIFONGIQUES
Action sur l’ergostérol ou sa synthèse

POLYENES


Amphotéricine B
IMIDAZOLES


Fluconazole, Itraconazole, voriconazole,
posaconazole
FLUCYTOSINE
Autres
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

Griseofulvine, terbinafine (lamisil)
Action sur la paroi

ECHINOCANDINES


Caspofongine
INFECTIONS ET INDICATIONS
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Mycoses superficielles = Antifongiques
topiques






Amphotéricine B
Imidazolés
Griséofulvine
Terbinafine
….
Mycoses invasives = Antifungiques
systémiques
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

Aspergilloses
Candidoses
Mycoses exotiques
LES POLYENES
AMPHOTERICINE B
= CHEF DE FILE
FUNGIZONE
®
AMPHOTERICINE B
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Mode d’action



Action directe sur l’ergostérol : Passage à travers la
membrane cellulaire
 Agrégation des molécules
entre elles pour former un pore  fuite des
éléments cellulaires
Dommage oxydatif
Inhibition d'enzymes membranaires
AMPHOTERICINE B
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Mécanismes de résistance
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
N’existe pas
Principales propriétés pharmacologiques
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

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pas d’absorption muqueuse ou cutanée
adsorption minime par voie digestive
demi-vie plasmatique : 24h
excrétion rénale
AMPHOTERICINE B
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Toxicité et effets indésirables
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insuffisance rénale +++
hypokaliémie
toxicité veineuse
allergie
anémie, thrombopénie
fièvre, frissons, céphalées
troubles digestifs
Associations à éviter

médicaments hypokalièmiants , digitaliques,
aminosides, érythomycine IV (torsades de pointe)
AMPHOTERICINE B
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Présentation


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Amphotéricine B standard
Amphotéricine B liposomale (AMBISOME, ABELCET)
= amphotéricine B complexée à des phospholipides
ou sous forme liposomale moindre toxicité rénale
Indications
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Candidose oro-pharyngée


Fungizone PO
Mycose invasive (candidose, aspergillose)


Ampho B standard IV si pas d ’insuffisance rénale
Ampho B liposomale IV dans les autres cas
IMIDAZOLES
Fluconazole
Itraconazole
voriconazole
posaconazole
FLUCONAZOLE
TRIFLUCAN®
FLUCONAZOLE
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Mécanisme d’action
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Mécanisme de résistance
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Inhibe la biosynthèse de l’ergostérol
Le fluconazole est plus spécifique de la synthèse des
stérols des champignons que de celles des
mammifères
Résistance naturelle de C. krusei et Aspergillus
Sensibilité de C. glabrata est dose-dépendante
Indications
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Candidose oro-pharyngée
Candidose invasive
FLUCONAZOLE
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Principales propriétés pharmacologiques
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adsorption importante per os non modifiée par
alimentation
Diffusion dans le LCR : 60 à 80%
biodisponibilité de 90%
liaison protéique faible 12 %
demi-vie d'élimination : 30h
élimination 80 % urines
métabolisation faible
Administration PO ou IV
FLUCONAZOLE
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Toxicité et effets indésirables
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Si insuffisance rénale (adaptation des doses)
troubles gastro-intestinaux
hématologiques
atteintes cutanées bulleuses (cancer et SIDA)
atteintes hépatiques (cholestase, cytolyse)
interactions médicamenteuses : AVK, rifampicine,
cisapride, sulfamides hypoglycémiants,
théophylline,ciclosporine
Contre-indiqué chez la femme enceinte
ITRACONAZOLE
SPORANOX®
ITRACONAZOLE
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Mécanisme d'action
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Indications
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Inhibitionde la synthèse de l’ergostérol
Candidose oro-pharyngée (itra PO)
Aspergillose invasive (itra IV)
Principales propriétés pharmacologiques
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
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Biodisponibilité : 55% (après le repas) à jeun baisse
de l’absorption
Demi-vie d'élimination : 20h
Elimination : 35% urines, 50 % feces
ITRACONAZOLE
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Toxicité et effets indésirables
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nausées, douleurs abdominales
céphalées
rash cutanés, prurit
hypertension pour les doses importantes
hypocalcémie, hypokaliémie
élévation transaminases
attention chez le cirrhotique
associations à surveiller : inducteurs enzymatiques,
ciclosporine, digoxine(), AVK()
VORICONAZOLE
VFEND®
VORICONAZOLE
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Mécanisme d’action
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Mécanismes de résistance
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Inhibe la synthèse de l’ergostérol
Peu connu in vivo actuellement, n’agit pas sur mucor
Spectre très large in vitro, même sur les champignons
rares type fusarium
Indications
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Candidose oro-pharyngée résistante au TFC
Mycose invasive (candidose, aspergillose +++)
Autre mycoses rares
VORICONAZOLE
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Principales propriétés pharmacologiques
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adsorption importante 90 à 95 % (attention repas
riche en graisse )
Diffusion dans le LCR oui mais ?
Biodisponibilité de 96%
liaison protéique faible 58 %
demi-vie d'élimination : 6h
élimination 98 % par métabolisation hépatique
Administration PO ou IV
VORICONAZOLE
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Toxicité et effets secondaires
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Réactions cutanées dont hypersensibilité
Troubles digestifs
Toxicité hépatique (cytolyse, cholestase)
Troubles de la vision
Dépression, hallucinations, confusion
Céphalées, fièvre, œdèmes
Thrombophlébites
Thrombocytopénies, anémie
POSACONAZOLE
NOXAFIL®
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Mécanisme d’action
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Mécanismes de résistance
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

Inhibe la synthèse de l’ergostérol
Spectre le plus large in vitro (Fusarium, Mucor,
Rhizopus, Scedosporium…)
Peu connu in vivo actuellement
Mutation de la protéine cible
Indications
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
Candidose oro-pharyngée résistante au TFC
Aspergillose invasive
Autre mycoses rares (fusariose,…)
POSACONAZOLE
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Principales propriétés pharmacologiques
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
adsorption importante (attention repas riche en
graisse )
demi-vie d'élimination : 35h
élimination 77 % par métabolisation hépatique
Administration PO uniquement
POSACONAZOLE
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Toxicité et effets secondaires
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Toxicité hématologique: neutropénie
Troubles digestifs
Troubles neurologiques: vertiges, céphalées,
somnolence
Allongement du QT
Toxicité hépatique (cytolyse, cholestase)
FLUCYTOSINE
5-fluoro cytosine => 5 fluoro uracile
Ancotil®,
FLUCYTOSINE
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Mode d’action
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
Blocage de la synthèse protéique
La spécificité d'action sur les cellules fongiques est
due à la spécificité de la cytosine perméase qui
n'existe pas chez les mammifères
Action synergique avec l'amphotéricine B (lyse
membranaire qui augmente la pénétration cellulaire
de la flucytosine d'où réduction des résistances)
Indications
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Toujours en association
Mycoses neurologiques (cryptococcose)
FLUCYTOSINE
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Principales propriétés pharmacologiques
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voie orale: résorption à 90 %,
faible fixation aux protéines sériques 10 %
large diffusion y compris dans le LCR
demi-vie plasmatique: 4 à 6 heures
élimination rénale rapide
FLUCYTOSINE
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Toxicité et effets indésirables
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
nausées, diarrhée
altération de la formule sanguine
(thrombocytopénie, leucocytopénie)
élévation du taux des transaminases
contrôler hémogramme et fonction rénale
CI : insuffisance rénale et hépatique sévère
ECHINOCANDINES
caspofungine
CASPOFUNGINE
CANCIDAS®
CASPOFUNGINE
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Mécanisme d’action
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Inhibition de la synthèse du (1,3)-D-glucane
constituant essentiel de la paroi cellulaire des
champignons.
Le (1,3)-D-glucane n’est pas présent dans la cellule
des mammifères
Indications
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Mycose invasive (candidose +++, aspergillose)
ACTION DE LA CASPOFUNGINE
CASPOFUNGINE
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Principales propriétés pharmacologiques
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Absorption digestive peu importante
Diffusion dans le LCR ?
liaison protéique à l’albumine 97 %
demi-vie d'élimination : 11 à 45 h
élimination 50 % par métabolisation hépatique et 50
% par élimination urinaire
Administration IV uniquement
CASPOFUNGINE
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Toxicité et effets secondaires
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Attention avec la ciclosporine
Troubles digestifs
Fièvre, céphalées
Élévation des enzymes hépatiques
Anémie
Veinite, rash cutané
oedeme
CONCLUSION
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Révolution depuis - de 10 ans dans le domaine
de l’infectiologie et de l’hématologie
Transformation du pronostic de certaines
infections gravissimes
Quid des associations?
Problème du coût des traitements