les antifongiques

LES ANTIFONGIQUES
Emmanuel FORESTIER
Service de Maladies infectieuses
LES CIBLES
•
LEVURES (Candida,
Cryptococcose,
Blastomycoses…)
•
DERMATOPHYTES
(microsporon, teignes,
onychomycoses…)
•
MOISISSURES ou
champignons
filamenteux
(Aspergillus, Fusarium,
Mucor…)
LES CLASSES
D’ANTIFONGIQUES
•
Action sur l’ergostérol ou sa synthèse
–
POLYENES
•
–
IMIDAZOLES
•
–
–
Fluconazole, Itraconazole, voriconazole,
posaconazole
FLUCYTOSINE
Autres
•
•
Amphotéricine B
Griseofulvine, terbinafine (lamisil)
Action sur la paroi
–
ECHINOCANDINES
•
Caspofongine
INFECTIONS ET INDICATIONS
• Mycoses superficielles = Antifongiques
topiques
–
–
–
–
–
Amphotéricine B
Imidazolés
Griséofulvine
Terbinafine
….
• Mycoses invasives = Antifungiques
systémiques
– Aspergilloses
– Candidoses
– Mycoses exotiques
LES POLYENES
AMPHOTERICINE B
= CHEF DE FILE
FUNGIZONE
®
AMPHOTERICINE B
• Mode d’action
– Action directe sur l’ergostérol : Passage à travers la
membrane cellulaire
 Agrégation des molécules
entre elles pour former un pore  fuite des éléments
cellulaires
– Dommage oxydatif
– Inhibition d'enzymes membranaires
AMPHOTERICINE B
• Mécanismes de résistance
– N’existe pas
• Principales propriétés pharmacologiques
–
–
–
–
pas d’absorption muqueuse ou cutanée
adsorption minime par voie digestive
demi-vie plasmatique : 24h
excrétion rénale
AMPHOTERICINE B
• Toxicité et effets indésirables
–
–
–
–
–
–
–
insuffisance rénale +++
hypokaliémie
toxicité veineuse
allergie
anémie, thrombopénie
fièvre, frissons, céphalées
troubles digestifs
• Associations à éviter
– médicaments hypokalièmiants , digitaliques,
aminosides, érythomycine IV (torsades de pointe)
AMPHOTERICINE B
• Présentation
– Amphotéricine B standard
– Amphotéricine B liposomale (AMBISOME,
ABELCET) = amphotéricine B complexée à des
phospholipides ou sous forme liposomale moindre
toxicité rénale
• Indications
– Candidose oro-pharyngée
• Fungizone PO
– Mycose invasive (candidose, aspergillose)
• Ampho B standard IV si pas d ’insuffisance rénale
• Ampho B liposomale IV dans les autres cas
IMIDAZOLES
Fluconazole
Itraconazole
voriconazole
posaconazole
FLUCONAZOLE
TRIFLUCAN®
FLUCONAZOLE
• Mécanisme d’action
– Inhibe la biosynthèse de l’ergostérol
– Le fluconazole est plus spécifique de la synthèse des
stérols des champignons que de celles des
mammifères
• Mécanisme de résistance
– Résistance naturelle de C. krusei et Aspergillus
– Sensibilité de C. glabrata est dose-dépendante
• Indications
– Candidose oro-pharyngée
– Candidose invasive
FLUCONAZOLE
• Principales propriétés pharmacologiques
– adsorption importante per os non modifiée par
alimentation
– Diffusion dans le LCR : 60 à 80%
– biodisponibilité de 90%
– liaison protéique faible 12 %
– demi-vie d'élimination : 30h
– élimination 80 % urines
– métabolisation faible
– Administration PO ou IV
FLUCONAZOLE
• Toxicité et effets indésirables
–
–
–
–
–
–
Si insuffisance rénale (adaptation des doses)
troubles gastro-intestinaux
hématologiques
atteintes cutanées bulleuses (cancer et SIDA)
atteintes hépatiques (cholestase, cytolyse)
interactions médicamenteuses : AVK, rifampicine,
cisapride, sulfamides hypoglycémiants,
théophylline,ciclosporine
– Contre-indiqué chez la femme enceinte
ITRACONAZOLE
SPORANOX®
ITRACONAZOLE
• Mécanisme d'action
– Inhibitionde la synthèse de l’ergostérol
• Indications
– Candidose oro-pharyngée (itra PO)
– Aspergillose invasive (itra IV)
• Principales propriétés pharmacologiques
– Biodisponibilité : 55% (après le repas) à jeun baisse
de l’absorption
– Demi-vie d'élimination : 20h
– Elimination : 35% urines, 50 % feces
ITRACONAZOLE
• Toxicité et effets indésirables
–
–
–
–
–
–
–
–
nausées, douleurs abdominales
céphalées
rash cutanés, prurit
hypertension pour les doses importantes
hypocalcémie, hypokaliémie
élévation transaminases
attention chez le cirrhotique
associations à surveiller : inducteurs enzymatiques,
ciclosporine, digoxine(), AVK()
VORICONAZOLE
VFEND®
VORICONAZOLE
• Mécanisme d’action
– Inhibe la synthèse de l’ergostérol
• Mécanismes de résistance
– Peu connu in vivo actuellement, n’agit pas sur mucor
– Spectre très large in vitro, même sur les champignons
rares type fusarium
• Indications
– Candidose oro-pharyngée résistante au TFC
– Mycose invasive (candidose, aspergillose +++)
– Autre mycoses rares
VORICONAZOLE
• Principales propriétés pharmacologiques
– adsorption importante 90 à 95 % (attention repas
riche en graisse )
– Diffusion dans le LCR oui mais ?
– Biodisponibilité de 96%
– liaison protéique faible 58 %
– demi-vie d'élimination : 6h
– élimination 98 % par métabolisation hépatique
– Administration PO ou IV
VORICONAZOLE
• Toxicité et effets secondaires
–
–
–
–
–
–
–
–
Réactions cutanées dont hypersensibilité
Troubles digestifs
Toxicité hépatique (cytolyse, cholestase)
Troubles de la vision
Dépression, hallucinations, confusion
Céphalées, fièvre, œdèmes
Thrombophlébites
Thrombocytopénies, anémie
POSACONAZOLE
• Mécanisme d’action
NOXAFIL®
– Inhibe la synthèse de l’ergostérol
– Spectre le plus large in vitro (Fusarium, Mucor,
Rhizopus, Scedosporium…)
• Mécanismes de résistance
– Peu connu in vivo actuellement
– Mutation de la protéine cible
• Indications
– Candidose oro-pharyngée résistante au TFC
– Aspergillose invasive
– Autre mycoses rares (fusariose,…)
POSACONAZOLE
• Principales propriétés pharmacologiques
– adsorption importante (attention repas riche en
graisse )
– demi-vie d'élimination : 35h
– élimination 77 % par métabolisation hépatique
– Administration PO uniquement
POSACONAZOLE
• Toxicité et effets secondaires
– Toxicité hématologique: neutropénie
– Troubles digestifs
– Troubles neurologiques: vertiges, céphalées,
somnolence
– Allongement du QT
– Toxicité hépatique (cytolyse, cholestase)
FLUCYTOSINE
5-fluoro cytosine => 5 fluoro uracile
Ancotil®,
FLUCYTOSINE
• Mode d’action
– Blocage de la synthèse protéique
– La spécificité d'action sur les cellules fongiques est
due à la spécificité de la cytosine perméase qui
n'existe pas chez les mammifères
– Action synergique avec l'amphotéricine B (lyse
membranaire qui augmente la pénétration cellulaire
de la flucytosine d'où réduction des résistances)
• Indications
– Toujours en association
– Mycoses neurologiques (cryptococcose)
FLUCYTOSINE
• Principales propriétés pharmacologiques
–
–
–
–
–
voie orale: résorption à 90 %,
faible fixation aux protéines sériques 10 %
large diffusion y compris dans le LCR
demi-vie plasmatique: 4 à 6 heures
élimination rénale rapide
FLUCYTOSINE
• Toxicité et effets indésirables
– nausées, diarrhée
– altération de la formule sanguine
(thrombocytopénie, leucocytopénie)
– élévation du taux des transaminases
– contrôler hémogramme et fonction rénale
– CI : insuffisance rénale et hépatique sévère
ECHINOCANDINES
caspofungine
CASPOFUNGINE
CANCIDAS®
CASPOFUNGINE
• Mécanisme d’action
– Inhibition de la synthèse du (1,3)-D-glucane
constituant essentiel de la paroi cellulaire des
champignons.
– Le (1,3)-D-glucane n’est pas présent dans la cellule
des mammifères
• Indications
– Mycose invasive (candidose +++, aspergillose)
ACTION DE LA CASPOFUNGINE
CASPOFUNGINE
• Principales propriétés pharmacologiques
–
–
–
–
–
Absorption digestive peu importante
Diffusion dans le LCR ?
liaison protéique à l’albumine 97 %
demi-vie d'élimination : 11 à 45 h
élimination 50 % par métabolisation hépatique et 50
% par élimination urinaire
– Administration IV uniquement
CASPOFUNGINE
• Toxicité et effets secondaires
–
–
–
–
–
–
–
Attention avec la ciclosporine
Troubles digestifs
Fièvre, céphalées
Élévation des enzymes hépatiques
Anémie
Veinite, rash cutané
oedeme
CONCLUSION
• Révolution depuis - de 10 ans dans le domaine
de l’infectiologie et de l’hématologie
• Transformation du pronostic de certaines
infections gravissimes
• Quid des associations?
• Problème du coût des traitements