Evaluation en médecine périnatale Patrick TRUFFERT, Anne EGO

Evaluation en médecine périnatale
A partir de :
« The role of infection in preterm labour and delivery ».
Paediatric and perinatal epidemiology 2001; 15(suppl.2) : 41-56.
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Revue de la littérature sur infection intrautérine et travail
spontané, rupture prématurée des membranes,
prématurité, et complications néonatales
 HYPOTHESE DU ROLE DE L’INFECTION
 expérimentation animale (injection intraamniotique de bactéries)
 infections systémiques maternelles (pneumonie, pyélonéphrite,
malaria, fièvre typhoïde)
rôle variable de l’antibiothérapie
 infection intrautérine « chorioamniotite » : définition à préciser?
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
DEFINITION
 bactériologique : gold standard=culture positive
localisation intraamniotique : idéal = ponction de liquide amniotique par voie
abdominale +++ sinon risque de contamination dans la filière génitale
localisation extraamniotique (membranes/chorion/cordon) : inconvénient =
résultats a posteriori
 histologique : signes inflammatoires
 clinique :  2 des signes suivants
T >37.8, tachycardie maternelle>100, LA teinté et/ou nauséabond, tachycardie foetale>160,
utérus contractile, hyperleucocytose>15000/mm3, CRP>15 mg/l, métrorragies
12% des patientes avec MAP à membranes intactes avec culture LA+ ont des signes
cliniques de chorioamniotite
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 MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES
 voie ascendante +++
 voie transplacentaire
 voie rétrograde (cavité péritonéale, et trompes de Fallope)
 iatrogène
Arguments en faveur de l’invasion microbienne extra  intraamniotique
 les femmes chez qui les 2 cultures ont été réalisées montrent que les germes sont
isolées 2 fois plus souvent dans l ’espace chorioamniotique que dans le LA
 les signes histologiques les plus importants sur les membranes se trouvent à l’endroit
de la rupture
 les cas d’infection pulmonaire congénitale sont associés à des signes inflammatoires
des membranes
 les bactéries identifiées chez le nouveau-né sont celles présentes dans la filière
génitale
 dans les grossesses gémellaires, les signes histologiques de chorioamniotite sont
plus importants sur J1, et la concentration de germes est supérieure dans le LA de J1
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 DONNEES D’OBSERVATION
Prématurité :
 1/3 MAP et membranes intactes
 1/3 MAP et RPM
 1/3 indications maternelles et foetales (prééclampsie, RCIU, ...)
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... DONNEES D’OBSERVATION
Grossesses gémellaires et prématurité :
hypothèse principale = surdistension utérine
Invasion microbienne : 12% des gémellaires / 22% des singletons
Infection = peut être en cause, mais n ’explique pas l ’excès de prématurité constatée chez
les gémellaires
 Béance cervicale entre 14 et 24 SA:
52% culture LA+
 Infection néonatale :
4.3 pour 1000 prématurés / 0.8 pour 1000 nnés à terme
Infection : 33% des foetus si culture LA+ / 4% des foetus si culture LA-
 Endométrite et prématurité :
Endométrite :
19% si prématurité et RPM / 8% si terme et RPM
13% si prématurité à mb intactes / 6% si terme à mb intactes
 Rôle de l’infection intrautérine à prendre en compte
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
RECHERCHE DE LIEN CAUSAL
Recherche d’association entre un facteur (facteur
de risque, intervention, dépistage, traitement, …)
et un indicateur (maladie ou ses marqueurs)
Enquêtes d’observation:
suivi de cohortes / enquête cas-témoins
Enquêtes quasi-expérimentales :
ici-ailleurs / avant-après
Essai randomisé
Méta-analyse
Contrôle de l ’intervention (choix des sujets, suivi de
l ’application de l ’intervention, choix des données recueillies)
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Inclusion de population indemne
COHORTE
Exposée (intervention)
Non exposée
% malades
% malades
Cohorte prospective : EPIPAGE (en population) niveau de soins et mortalité
néonatale
Cohorte rétrospective : corticothérapie anténatale et LMPV (en milieu
hospitalier)
 Comparaison de la fréquence de la maladie chez
les exposés et les non exposés
Inclusion d ’un échantillon de malades
CAS-TEMOINS
Malades (cas) Choix de non malades (témoins)
% avec intervention
% avec intervention
Acide folique et anomalies de fermeture du tube neural (1988-91 USA, 436
cas de spina bifida, 615 témoins indemnes, recherche de prise quotidienne
d ’acide folique avant et au début de la grossesse)
 Comparaison de la fréquence de l’exposition à
l’intervention chez les malades et les non malades
Mesure d’un indicateur dans une zone
ICI-AILLEURS
Application d’une intervention dans cette
zone
Mesure dans une zone voisine
Suivi échographique de la grossesse et morbidité néonatale (malformations,
RCIU) (respect des 3 échographies ou suivi échographique non limité)
 Comparaison de la fréquence de la maladie dans
la région bénéficiant de l’intervention par rapport à la
région voisine
Inclusion de sujets selon des critères stricts
ESSAI RANDOMISE
Intervention appliquée selon tirage au sort
Mesure de l’indicateur chez tous les sujets
inclus
Aspirine à faible dose en prévention de la prééclampsie ERASME (inclusion
de primipares, randomisation aspirine/placebo, mesure du % de
complications vasculaires)
Absence de TV systématiques en prévention de la prématurité (inclusion de
femmes enceintes suivies en maternité, randomisation TV systématiques/pas
de TV, mesure du % d ’accouchements prématurés)
 Comparaison de la fréquence de la maladie entre
les deux groupes

ARGUMENTS DANS LA LITTERATURE
 Association statistique




Explication physiopathologique
Spécificité de l’association
Chronologie évènement-effet
Force de l’association
 Existence d’une relation dose-effet
 Expérimentation humaine
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 Association statistique :
• Fait du hasard?
p0 fq prématurité hors infection
p1 fq prématurité si chorioamniotite
H 0 : p0 = p 1
H 1 : p0  p1
Test statistique calcule la valeur de p, degré de signification :
Si p<, seuil de signification fixée a priori (5%) = on conclut H1
Si p  = H0 non rejetée
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Les risques d ’erreur :
Conclusion du test dans l’échantillon
En population
H0=pas d’effet
 risque de 1ère espèce
H0=pas d’effet
H1=effet de
l’infection
H1=Effet de l’infection
 risque de 2è espèce
1-  = puissance
Quand test NS :
Quand test S :
• soit pas d’effet
• soit pas d ’effet mais 
chances de se tromper
• soit effet mais manque de
puissance
• soit effet
Puissance  : quand échantillon petit
quand différence p1 p0 à mettre en évidence faible
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• Existence d ’un biais ?
= erreur systématique dans l’estimation d ’un paramètre, due à la non
représentativité de l’échantillon
ex de biais de diagnostic : mesure de la fréquence des chorioamniotites dans les MAP
avec RPM
RPM  oligoamnios  ponction de LA impossible  sous-estimation de la fréquence de
l’infection  absence d’association infection X prématurité
Solution=méthodologie
• Non prise en compte d’un facteur de confusion ?
= tiers facteur provoquant une erreur de mesure de l’association entre
facteur de risque et maladie, en raison de son association à la fois avec
le facteur de risque et cette maladie
Poids de naissance
Chorioamniotite
Infection néonatale
Solution=méthodologie + analyse statistique
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 Explication physiopathologique vraisemblable
Voie ascendante
Germes pathogènes (Streptocoque B, E Coli, Trichomonas vaginalis, ...)
germes autrefois considérés comme peu pathogènes (Ureaplasma
urealyticum, Fusobacterium, Mycoplasma hominis, Gardnerella
vaginalis, ...), non recherchés antérieurement
Développement précoce aux 1er et 2è trimestres de la grossesse
ex des amniocentèses à 17 SA : 0.4 à 2.8% de culture LA+ à Ureaplasma ou Mycoplasma,
et risque d ’avortement tardif ou de grande prématurité très élevé, parfois >50%
 Spécificité de l’association :
Idéal : facteur de risque = cause nécessaire et suffisante à produire la
maladie
Spécificité rarement totale en médecine et en biologie
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 Chronologie : l’exposition au facteur de risque doit précéder la
maladie
Diagnostic d’infection souvent rétrospectif
Infection = cause ou conséquence du travail prématuré ou à terme ?
Travail  dilatation cervicale ou rupture des membranes
 exposition à la flore vaginale  infection
Arguments :
1 diagnostic d’infection à des stades subcliniques en dehors du travail, suivi des patientes
RR=8.6[4.8; 15.4] d’avortement ou accouchement prématuré, délai moyen=4semaines
2 si culture LA+ sur RPM, accouchement plus rapide que si LA stérile
3 infection tractus génito-urinaire (bactériurie, vaginose bactérienne, …)= facteur de risque
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 Force de l’association
Association Vraisemblance du lien causal  (RR  2)
! exprimée par le RR et non la valeur de p (degré de signification)
Prématurité
Chorioamniotite
Total
Oui
Non
Oui
A
b
n1
P1 tx préma avec chorioamniotite
Non
C
d
n0
P0 tx préma sans
Total
M1
m0
n
Etudes de cohorte : estimation de p1 et p0 : RR = p1 / p0 = a/n1 / c/n0
Dans tous les autres types d’étude : OR = ad / bc
OR plus éloigné de 1 que RR - Quand maladie rare, OR RR
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 Existence d’une relation dose-effet
Ici, dose=sévérité de l’infection
Arguments :
- En ces de culture LA+, concentration d’endotoxines bactériennes
supérieure dans les MAP à membranes intactes / patientes qui ne sont
pas en travail
- Concentration de germes supérieure dans RPM en travail / RPM sans
travail
- Taux d’avortement après injection d’E Coli sur modèles animaux dosedépendant
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 Expérimentation humaine : essai randomisé +++ ... Méta-analyse
Dans des limites liées à l’éthique médicale
ATB versus Placebo :
 bactériurie asymptomatique
 RPM
 MAP à membranes intactes ?
* Infection
= 1 des nombreuses causes induisant la contractilité utérine
et la dilatation cervicale, probable manque de puissance pour mettre en
évidence un effet des ATB administrés à la population des patientes en
MAP
* Les patientes présentant une chorioamniotite manifeste ont été
exclues de ces essais pour bénéficier d’une antibiothérapie
systématique
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CONCLUSION
Prématurité spontanée d’origine infectieuse et infections néonatales
« acquises » après la naissance en pleine ré-exploration : germes
pathogènes/non pathogènes, invasion microbienne, définition
bactériologique, ...
Faisceau d’arguments en faveur de la relation causale infection X
prématurité
Mais infection intrautérine
= une cause de travail prématuré
= peut être aussi secondaire
 Pistes de travail
1 pourquoi certaines femmes développent une infection ?
2 comment la diagnostiquer rapidement ? Distinguer
l’infection antepartum de l’infection secondaire ?
3 quel est le rôle de l’antibiothérapie sur la morbidité
périnatale en cas de chorioamniotite avérée ?
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