1- L - Free

Actualités Thérapeutiques dans
les cancers colorectaux:
TRAITEMENTS ADJUVANTS
ET NEOADJUVANTS
PERSPECTIVES
Jean-François S.
(CHU Timone - Marseille)
JFPD - Avril 2004 - actualisé octobre 2004
Le Cancer Colorectal :
1 - Un vrai problème de santé publique
• 36 300 nouveaux cas/an en France en 2000:
15 % des cancers
Sein
41900
Prostate
40300
Côlon-rectum
36300
27700
Poumon
15400
ORL
Vessie
Lymphome
Rein
Estomac
Foie
13500
9900
8300
7100
6000
Localisations des 10 cancers
les plus fréquents en 2000
Le Cancer Colorectal :
1 - Un vrai problème de santé publique
(suite)
• Incidence en augmentation
1980 - 2000 : + 50 %
• Mortalité stable : 16 000 décès par an
• Un pronostic qui s'améliore en France* :
 COLON : 58 % (1987-89) vs 42 % (1978-80)
 RECTUM : 54 %
vs 38 %
*
Survie relative à 5 ans (Eurocare, EJC 1998 ; 34 : 2176-83)
Le Cancer Colorectal
2 - Fréquence des Métastases:
sur 100 pts, 50-60 % présentent ou présenteront des métastases
viscérales (8/10 : MH)
Constats
Remèdes
• Métastases Synchrones: 25 %
Dépistage organisé
• Métastases Métachrones: 30 %
Traitements adjuvants
• La résection chirurgicale, seul
traitement curatif, mais rarement
possible
Traitements combinés
- MH synchrones : 11 % (FFCD, 1990)
- MH métachrones : 22 %
3 - Les Progrès Majeurs de la
Chimiothérapie Palliative
entre 1980 et 2002
25
21
20
17,4
14
15
11
• Qualité de vie : améliorée
• Survie : allongée
Scheithauer 1993,
NGTATG 1989,
Glimelius 1994,
Cochrane 2000
11,5
10
non résécable
6
5
0
résécable
Observation
5FU
FUFOL
LV5FU2
FOLFIRI ou FOLFOX +
FOLFOX
FOLFIRI
Bismuth 1996
Réponse Antitumorale Objective:
dans 50% des cas avec les Bithérapies
Avant traitement
Après 8 mois
4 - L ’avènement des Biothérapies ciblées
2003 - 2004
• C225 ou Cetuximab
(ERBITUX):
AC monoclonal anti EGF - R
•
•
•
•
1962:
1987:
2003:
2004:
S. Cohen isolates EGF
he received Nobel price
Results of BOND study
enregistrement du Cetuximab
– USA; février 2004
– Europe: été 2004
• Bevacizumab
AC monoclonal anti - VEGF
Stratégies d ’inhibition d ’EGFr (HER1)
C225 (Cetuximab)
ABX-EGF
MDX-447
h-R3
1. Anticorps monoclonal
Ligand
R1
X
R1
R1
Ligand
R1
Domaine
Membrane cellulaire
internalisation
K
Domaine intra-cellulaire
K
K
X
extra-cellulaire
K
X
Signaux de transduction
X
P
ZD-1839 (Iressa)
OSI-774 (Tarceva)
ADP
CI-1033
2. Inhibiteur PKI-166
GW-2016
PD-165557
de la TK
PD-168393
Génistéine
ATP
P
Cancers colo-rectaux métastatiques
Etude BOND : Cetuximab + CPT-11 vs Cetuximab
- patients lourdement pré-traités et résistants au CPT-11, EGF-R +
- Randomisation 2/1
Cetuximab (111 patients)
Cetuximab + CPT-11 (218 patients)
N = 218
Cetuximab
N = 111
23%
56%
4,1 mois
8,6 mois
10,8%
32,4%
1,5 mois
6,9 mois
Cetuximab + CPT11
Réponse
Contrôle de la maladie
(réponse + stable)
PFS
Survie globale
p
0.0074
0.0001
< 0.0001
0.48*
*Cross-over autorisé
Cunningham D et al. NEJM 2004, 351: 337-45
Mr D…G - 4ème ligne de traitement
Toxicité cutanée : exemples
J 192
J 304
Cancers colo-rectaux métastatiques
Etude BOND : Cetuximab + CPT-11 vs Cetuximab
Conclusions
• Erbitux-CPT11 > Erbitux seul
• contrôle plus d ’une fois/2 la
progression tumorale (56%)
• Efficacité liée à l ’apparition
de réactions cutanées,
• pas à l ’intensité des
récepteurs
Réactions cut.
aucune
Présente
> grade 1
5%
faible 1 +
RO
0%
13%
20%
Survie
2,5 mo.
8,1 mo.
9,6 mo.
13%
modérée 2 +
12%
modérée 2 +
forte 3 +
4 - L ’avènement des Biothérapies ciblées
2003 - 2004
• C225 ou Cetuximab
(ERBITUX):
AC monoclonal anti EGF - R
• Bevacizumab
AC monoclonal anti - VEGF
• 1971: Folkman publishes
angiogenic hypothesis
• 1989: Ferrara (Genentech) purifies
and clones VEGF
• 1997: First clinical trials of specific
antiangiogenic therapy
• 2003: Results of ongoing Phase III
trials anticipated
• 2004: enregistrement du Bevacizumab
VEGF médiateur central de l’angiogénèse
VEGF
Angiogenesis
VEGF
AC anti-VEGF
Shrinking
tumor cell
Regressing
vasculature
Cancers colo-rectaux métastatiques
Etude IFL versus IFL + Bevacizumab (1)
IFL
(Irinotecan 125 mg/m², 5FU bolus 500 mg/m², AF 20 mg/m²)
+ Placebo
R
Traitement hebdomadaire 4 semaines / 6
IFL
+ Bevacizumab (5 mg/kg tous les 15 jours)
Objectif principal : Survie globale
815 patients
Les patients sous Bevacizumab pouvaient continuer à recevoir
cette molécule en combinaison avec leur traitement de deuxième ligne
ASCO 2003 - d’après Hurwitz H, abstr. 3646 act.
Cancers colo-rectaux métastatiques
Pourcentage de survie
Etude IFL versus IFL + Bevacizumab (2)
1
HR = 0,65, p = 0,00003
Median survival :
15,6 vs 20,3 mos
0,8
0,6
Treatment group
IFL/BV
IFL/placebo
0,4
0,2
0
0
10
20
30
40
Durée de survie (mois)
Bras Bevacizumab
Bras Placebo
p
Réponse
45%
35%
0.0029
Survie sans progression
11 mois
6,2 mois
<0.00001
Survie globale
20,3 mois
15,6Hurwitz
moisH, abstr.0.00003
ASCO 2003 - d’après
3646 act.
Cancers colo-rectaux métastatiques
Etude IFL + placebo versus IFL + Bevacizumab (3)
Toxicité grade 3-4
Décès toxique
Diarrhée gr 3-4
Neutropénie gr 3-4
Acc. thrombo-embolique
Hémorragie gr 3-4
HTA
Perforation digestive
Bras
Bevacizumab
Bras Placebo
85%
2,5%
33%
37%
19,3%
3,1%
22,4%
0%
74%
2,8%
25%
31%
16,1%
2,5%
8,3%
1,9%
p
< 0.01
NS
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
Le Bevacizumab est le premier anti-VEGF ayant démontré une activité
significative dans les tumeurs colorectales.
ASCO 2003 - d’après Hurwitz H, abstr. 3646 act.
CANCER COLORECTAL: Traitements (néo)adjuvants -Perspectives
I - TRAITEMENT ADJUVANT DES
CANCERS DU COLON:
Quels patients traiter en 2004 et
Comment ?
Cancer du Côlon :
Progrès dans la prise en charge
en France (Côte d ’Or - 1976-1998)*
• augmentation du taux de résection
de 69 à 92 %
• augmentation du taux de stades I-II
de 40 à 56,5 %
• réduction de la mortalité opératoire
de 15 à 7 %
• augmentation de la Survie à 5 ans
de 33 à 55 %
*C. Finn-Faivre. Gut 2002; 51: 60-4.
Traitements adjuvants des cancers du Côlon
1- L ’exérèse Chirurgicale doit
être optimale
Critères de Qualité de la Chirurgie
- une équipe entraînée (éviter la chirurgie en Urgence)
- un nombre de ganglions examinés suffisant
> 8 (Conf. Consensus - Paris - janvier 1998)
> 12 (UICC)
en fait, le plus possible,...
Traitements adjuvants des cancers du Côlon
Critères de Qualité de la Chirurgie (suite):
« Colon cancer survival is associated with increasing number
of lymph nodes analysed »*
- 3 411 pts (stade II ou III) inclus dans l ’essai INT 0089
- recevant tous une chimio. adjuvante
(5FU-AF vs 5FU-Levamisole vs 5FU-AF-Levamisole): survie NS
- Augmentation très significative de la survie à 5 ans avec le nombre de
ganglions examinés (p=0.0001)
. Stades II: 73% (1-10 ggl) - 80% (11-20 ggl) - 87% (>20 ggl)
. Stades III:
N1: 67% (1-10 ggl) - 74% (11-40ggl) - 90%
N2: 51% (<35 ggl) - 71% (>35 ggl)
*TE Le Voyer J Clin Oncol 2003; 21: 2912-9.
(>40 ggl)
Traitements adjuvants des cancers du Côlon
2- La Chimiothérapie Adjuvante des
cancers coliques stade III (N+)…
… un STANDARD, plus que jamais
Traitements adjuvants des cancers du Côlon
L ’association 5FU-AF pendant 6 mois
dans les stades III (1,2,3)
- réduit de moitié le RR de rechute
- réduit d ’1/3 le RR de DC
- améliore la survie brute de 12 à 26 %
les résultats se maintiennent à 10 ans...(4)
(1)
IMPACT 1995,
(2)
MAYO..., (3) FRANCINI…., (4) SEITZ 2003
Côlon : survie globale selon le stade (stade II : 168 - stade III : 91)
100
90
NS
80
68%
65%
% survie
70
60
p=0,057
60%
50
40
40%
30
stade II CT
stade II cont
stade III CT
stade III cont
20
10
0
0
1
2
3
4
5
années
6
7
8
9
10
Côlon : survie sans évènement, selon le stade
100
90
80
NS
66,8%
66,3%
% survie
70
60
59%
p=0,033
50
40
34%
30
stade II CT
stade II cont
stade III CT
stade III cont
20
10
0
0
1
2
3
4
5
années
6
7
8
9
10
Traitements adjuvants des cancers du Côlon stade III
Quels patients traiter et quand ?
• TOUT de SUITE, dans les 5 semaines post-op
(maxi 8 semaines)
• TOUS , quel que soit l ’âge*, sauf :
- état clinique et/ou biologique
incompatible avec chimiothérapie,
- espérance de vie** < 2 - 3 ans
Sargent 2001
*Sargent ’paper (NEJM 2001; 345: 1091-7): Metaanalyse de 7 essais chez 3351 pts:
** à 75 ans, espérance de vie: 10 ans (Hommes) - 13 ans (Femmes)
Chimiothérapie adjuvante chez le sujet agé

Pas d’interaction entre âge et efficacité
Survie sans récidive
< 70 ans

Survie globale
> 70 ans
< 70 ans
> 70 ans
Pas plus de toxicité (sauf neutropénies)
*Sargent ’paper (NEJM 2001; 345: 1091-7): Metaanalyse de 7 essais chez 3351 pts:
Traitements adjuvants des cancers du Côlon stade III
Quelle Chimiothérapie ?
•
•
•
•
•
FU-FOL ?
LV5FU2 ?
Formes Orales (Xeloda®, UFT®+ AF)
FOLFOX ?
FOLFIRI ?
FUFOL ou LV5FU2 ?
- Essai du GERCOR* : LV5FU2 vs FUFOL, 6 vs 9 mois,
. 905 pts (stades II: 47% - stades III: 53%)
. Moins de tox. 3-4 avec LV5FU2: 11 % vs 26 %
(p<0.001)
Neutropénie:
7 vs 16 %
Diarrhée:
4 vs 9 %
Mucite:
2 vs 7 %
. EFS et OS: NS
- PETACC 2 : (stades III: 1800 inclusions - résultats en attente)
5FUc-AF (LV5FU2, AIO, ...) vs FUFOL
*André T. J Clin Oncol 2003; 21: 2896-903.
Fluoropyrimidines orales ou I.V. ?
• Préférence des patients (étude EORTC) 1
- Etude en cross-over chez 37 patients atteints de CCR M+
UFT® 300 mg/m2/j - AF 90 mg/jour
X 28 /35 jours
UFT® 300 mg/m2/j - AF 90 mg/jour
X 28 /35 jours
5-FU 425 mg/m2/j - AF 20 mg/m2/j
X 5 / 28 jours
5-FU 425 mg/m2/j - AF 20 mg/m2/j
X 5 / 28 jours
R
84% des patients préfèrent continuer le traitement par voie
orale (UFT®)
• A condition d ’une efficacité similaire, pour 70% des patients
(1) Borner M. et al. Eur J Cancer 2002; 38: 349-58
(2) Liu et al. J Clin Oncol 1997; 15: 110-5
2
Etude X-ACT (Capécitabine vs FUFOL) : Tolérance améliorée*
1987 Colon stade III / 162 centres
- Capécitabine 1250 mg/m² x 2 /j pendant 6 mois (996 patients)
- FUFOL Mayo Clinic J1-J5 / mois pendant 6 mois (974 patients)
Capécitabine
®
(Xeloda )
FUFOL
p
Neutropénie gr 3-4
(fébrile)
2%
26%
< 0.001
(<1%)
(5%)
(<0.001)
Mucite gr 3-4
2%
15%
< 0.001
Alopécie gr 1- 2
6%
22%
< 0.001
Syndrome main-pied
gr 3-4
18%
<1%
<0.001
Décès à 60 jours
0,5%
0,4%
NS
Efficacité ? … ASCO 2004
*ASCO 2003 - d’après Twelves C, abstr. 1182 act
Superior relapse-free survival
(ITT)
Estimated probability
1.0
Capecitabine (n=1004)
5-FU/LV (n=983)
3-year
65.5%
61.9%
HR = 0.86 (95% CI: 0.74–0.99)
0.8
p=0.0407
0.6
0.4
0
1
2
3
4
Years
5
6
Trend to improved overall survival
(ITT)
Estimated probability
1.0
Capecitabine (n=1004)
5-FU/LV (n=983)
3-year
81.3%
77.6%
0.8
0.6
HR = 0.84 (95% CI: 0.69–1.01)
p=0.0706
0.4
0
1
2
3
4
Years
5
6
cancer du côlon en situation adjuvante
NSABP C06
UFT + acide folinique (24 sem.)
FUFOL (Roswell Park) (24 sem.)
DFS
100
80
68,3
60
66,9
40
p = 0,79
20
0
0
1
2
3
Années
4
5
n Événements
FU-LV 771
UFT-LV 782
257
268
6
Pourcentage de survivants
Pourcentage de survivants
sans maladie
R
Survie
100
78,7
80
60
78,7
40
p = 0,88
20
0
0
1
2
3
Années
n
FU-LV 771
UFT-LV 782
4
5
Décès
173
180
ASCO 2004 - D’après N. Wolmark et al., abstract 3508 actualisé
6
PLACE DES BITHERAPIES en ADJUVANT
* LV5FU2-CPT11
- Accord 02 - FFCD 9802 : LV5FU2-CPT11 vs
LV5FU2 (stade III à haut risque)
- Petacc 3 : 5FUc-AF (LV5FU2,AIO, ...) +/- CPT11
(stades III et II à haut risque)
- USA (CALGB): FUFOL vs IFL (1264 stade III):
NS (Saltz, ASCO 2004)
* FOLFOX :
Essai MOSAIC : FOLFOX vs LV5FU2 (stade II et III)
MOSAIC: Treatment arms
FOLFOX4: LV5FU2 + Oxaliplatin 85mg/m²
R
LV5FU2
Endpoints

Primary:
– Disease Free Survival (DFS)

Secondary:
– Safety (including long-term)
– Overall Survival (OS)
MOSAIC: Treatment arms
FOLFOX4: LV5FU2 + Oxaliplatin 85mg/m²
D1 5FU bolus
LV
D2 5FU bolus
LV
LV
5-FU infusion*
5-FU infusion*
OXA
R
D1 5FU bolus
LV5FU2
LV
5-FU infusion*
D2
5FU bolus
LV
5-FU infusion*
Every 2 weeks, 6 months of treatment (12 cycles)
*Baxter LV5 infusors
MOSAIC: Patient characteristics
FOLFOX4
(n=1123)
Median age, years
Male/Female %
LV5FU2
(n=1123)
61
56 /44
60
52 /48
86.2
87.6
40 /60
40 /60
Bowel obstruction %
18
19
Perforation %
7
7
KPS 80-100 %
Stage II/ III %
DFS by treatment arm (ITT)
3-year
77.8%
72.9%
Probability
FOLFOX4 (n=1123)
LV5FU2 (n=1123)
1
0,9
0,8
0,7
0,6
Hazard ratio: 0.77 [0.65 – 0.92]
p < 0.01
0,5
0
10
20
30
40
DFS (months)
23% risk reduction in the FOLFOX4 arm
50
Probability
Disease-Free Survival
Stage III patients
1
FOLFOX4 (n=672)
LV5FU2 (n=675)
0,9
3-year
71.8%
65.5%
0,8
0,7
0,6
Hazard ratio: 0.76 [0.62-0.92]
0,5
0
10
20
30
40
DFS (months)
24% risk reduction for stage III patients
in the FOLFOX4 arm
50
Disease Free Survival
Stage II patients
3-year
Probability
1
FOLFOX4 (n=451)
LV5FU2 (n=448)
86.6%
83.9%
0,9
0,8
0,7
0,6
Hazard ratio: 0.82 [0.57-1.17]
0,5
0
10
20
30
40
DFS (months)
18% risk reduction for stage II patients
in the FOLFOX4 arm
50
MOSAIC: Safety results
Toxicity per patient
NCI  Gr 3
%
Thrombocytopenia
Neutropenia
FOLFOX4
LV5FU2
(n=1108)
(n=1111)
1.6
0.4
41.0 (Gr 4: 12.2)
4.7
Febrile neutropenia
0.7
0.1
Neutropenic sepsis
1.1
0.1
10.8
6.7
Stomatitis
2.7
2.2
Vomiting
5.9
1.4
Allergy
3.0
0.2
Alopecia (Gr2)
5.0
5.0
All cause mortality
0.5
0.5
Diarrhea
MOSAIC:
Peripheral sensory neuropathy
Paresthesias
(NCI version 1)
FOLFOX4 arm
Per patient
(n=1108)
One year
after
Grade 0
8%
71 %
Grade 1
48.1 %
24 %
Grade 2
31.5 %
4%
Grade 3
12.4 %
1%
Recovery from grade 3 neuropathy
% of patients with Grade 3
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
N=137
therapy
1 month
6 months
12 months
cancer du côlon en situation adjuvante
Corrélation entre la survie sans récidive (DFS) à 3 ans
et la survie globale (OS) à 5 ans
0,8
DFS à 3 ans
0,75
r = 0,90
0,7
0,65
0,6
0,55
0,5
0,5
0,55
0,6
0,65
0,7
0,75
0,8
Survie globale à 5 ans
ASCO 2004 - D’après D. Sargent et al., abstract 3502 actualisé
Essais à venir
Les Biothérapies Ciblées
augmentent-elles l ’efficacité de
la chimiothérapie adjuvante ?
- Avastin
- Erbitux
Colon Adjuvant: Avastin ?
BO 17920 : Schéma Etude
• Etude randomisée, ouverte
FOLFOX-4
Chirurgie cancer du côlon
stade II ou III
(n = 3 450)
Durée du traitement
FOLFOX-4 + bevacizumab
(5mg/kg toutes les
2 semaines)
Bevacizumab alone
(7,5mg/kg toutes les
3 semaines)
XELOX + bevacizumab
(7,5mg/kg toutes les
3 semaines)
Bevacizumab alone
(7,5mg/kg toutes les
3 semaines)
24 semaines
24 semaines
• Critère de jugement principal : survie sans maladie
• Critères de jugement secondaires : tolérance, survie globale
• 350 centres dans 36 pays
Colon Adjuvant: Erbitux ?
• Etude randomisée, ouverte
FOLFOX-4
Chirurgie cancer du côlon
stade III Haut Risque: N2
(n = 1 200)
FOLFOX + Cetuximab
(250mg/m2/ semaine)
Durée du traitement
24 semaines
• Critère de jugement principal : survie sans maladie
• Critères de jugement secondaires : tolérance, survie globale
LA CHIMIOTHERAPIE SYSTEMIQUE
EST-ELLE EFFICACE dans les stades II (Dukes B) ?
• 5FU-AF : Méta-Analyse IMPACT B2
• Méta-analyse FUFOL + FU-Levamisole
Colon stade II : 5FU-ACIDE FOLINIQUE
META ANALYSE IMPACT B2 (1999)
5 essais (GIVIO, NCI-Canada, FFCD, Mayo,
Sienne)
1025 patients - suivi médian : 5,75 ans
SURVIE 5 ans 5FU-AF
Sans événement 76 %
Globale
82 %
Contrôle
73 %
80 %
P (unilat)
0.061 (0.137*)
0.057 (0.130*)
* ajusté sur âge et différenciation
2 facteurs pronostiques péjoratifs (COX) : âge,
tumeur peu différenciée.
IMPACT B2
SG 5 ans
SSR 5 ans
RR=0,86 [0,68-1,07]
RR=0,83 [0,72-1,07]
Using a Pooled Analysis to Improve the Understanding
of Adjuvant Therapy Benefit for Colon Cancer
S Gill1, CL Loprinzi1, DJ Sargent1, SD Thomé1, SR Alberts1,
DG Haller2, J Benedetti3, G Francini4, L Shepherd5,
JF Seitz6, R Labianca7 and RM Goldberg1
Trial
First
Accrual
Treatment Arm
N
NCCTG
SWOG
ECOG
Siena
NCIC
FFCD
GIVIO
1978
1985
1988
1985
1987
1982
1989
5-FU/levamisole
5-FU/levamisole
5-FU/leucovorin
5-FU/leucovorin
5-FU/leucovorin
5-FU/leucovorin
5-FU/leucovorin
267
936
409
239
364
259
867
3341
dont 1440 stades II
ASCO 2003 et JCO 2004
Prognostic Impact on DFS (1)
Hazard Ratio
P-value
Positive Nodes
1 to 4
5 or more
2.1
4.2
<0.0001
<0.0001
Tumor Depth
T3
T4
1.2
1.8
0.25
0.0033
High Grade
1.34
0.0017
Prognostic Impact on DFS (2)
Hazard Ratio
P-value
Age > 60 years
1.0
0.85
Male
1.0
0.70
Left Colon
0.9
0.16
Adjuvant Therapy Benefit
according to stage
• Stage II (T3T4 -N0): 1440 pts (44 %)
- DFS 5yr:
76 vs 72 (p=0.049)
- OS 5yr:
81 vs 80 (p=0.113)
• Stage III (1-4 N+): 1399 pts (42 %)
- DFS 5yr:
- OS 5yr:
65 vs 48 (p<0.0001)
71 vs 58 (p<0.0001)
• Stage III (>4N+): 463 pts (14%)
- DFS 5yr: 40 vs 23 (p<0.0002)
- OS 5yr:
44 vs 29 (p=0.0031)
Benef it
o
N ode=
N ode=
N
N
on
o
100 100 100
80
80
60
60
60
40
40
%DFS
80
40
Surgery
20
20
20
Surgery +C
0
0
0
0
2
4
6
8
0
2
4
6
8
0
2
4
6
8
Y ears
f
Côlon stade II – traitement adjuvant ?
 IMPACTB2 et Métaanalyse S. GILL: gain de survie (+ 1 à 2 %): NS
 QUASAR (ASCO 2004)
première étude avec puissance statistique suffisante (3239 pts) mais hétérogène,
(92% stade II et 71 % de colons), non encore publiée
montre l’intérêt d’une chimiothérapie (FUFOL) pour les stades II
(+ 3 % d’amélioration de la survie globale ; p = 0,04).
Les résultats de cette étude concernant les stades II :
 ne doivent pas déboucher sur un traitement systématique
 doivent faire discuter au cas par cas avec le patient une chimiothérapie
(modalités optimales non clairement définies), d’autant plus qu’il s’agit de stades II à
haut risque (T4, perforation, occlusion, moins de 8 ganglions analysés, tumeur peu
différenciée, emboles lymphatiques ou vasculaires, invasions périnerveuses)
 Les fluoropyrimidines orales doivent être préférées au 5-FU bolus + AF comme
traitement adjuvant des cancers du côlon
ASCO 2004 - D’après E. Van Custem, discussion des essais adjuvants
Elsaleh et al. LANCET 2000; 335:1745-50
• 656 patients consécutifs avec un cancer colorectal
Dukes C médiane de suivi 54 mois.
• Chimiothérapie adjuvante donnée chez 272 (42%)
patients.
• Le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante sur la
survie est surtout marqué:
• pour les tumeurs du colon droit (48 vs 27 %)
• pour les femmes (53 vs 33 %)
• pour les tumeurs MSI + (90 vs 35 %)
MSI phénotype et Chimiothérapie
100
80
MSI positive tumeurs
60
37%
32%
40
20
MSI négative tumeurs
n=384
p=0,816
0
100
90%
80
60
40
•
•
•
Multivariate analysis
Sex RR 2,1 [IC 95% 1.4-3.2]
MSI RR 0,07 [IC 95% 0.01-0.5]
35%
n=272
P=0,007
20
1 died out of 23 vs 100 out of 249
0
0
20
40
60
80
100
120
Elsaleh et al. Lancet 2000;355:1745-1749
Essai PETACC 4 (CT vs contrôle )
Cancers coliques stade II
(ouverture avril 2004)
5FUc - AF HD + CPT11 pendant 6 mois
R
Surveillance
Stratification: Centre - T3 vs T4 - complic initiale - MSI - Différenciation
Buts - Améliorer la survie sans rechute (de 73 à 79% à 5 ans): 1900 pts
- Identifier des facteurs pronostiques ou prédictifs de
l ’efficacité de la CT adjuvante:
. Instabilité des Microsatellites (facteur de stratification)
. différenciation, TS, P53, DCC, bcl-2, MMP,…)
CANCER COLORECTAL: Traitements (néo)adjuvants -Perspectives
II - TRAITEMENTS
(NEO)-ADJUVANTS DES CANCERS
DU RECTUM:
Cancer du Rectum
Progrès dans la prise en charge
en France (Calvados-Côte d ’Or; 1978-1993)*
• augmentation du taux de résection: de 66 à 80 %
• augmentation du taux de stades I: de 18 à 31 %
• augmentation du taux de conservation:
de 33 à 68 %
• réduction de la mortalité opératoire: de 8 à 2,5 %
• augmentation de la Survie à 5 ans:
de 35 à 57 %
*C. Finn-Faivre. Gut 1999; 44: 377-81
Cancer du Rectum
Les objectifs du traitement
• Outre la survie,
• Le contrôle local
• La conservation sphinctérienne
• Les fonctions urinaire et sexuelle
• La qualité de vie
1. Efficacité de la RT pré-op
avec une chirurgie « conventionnelle »
Essais randomisés ayant testé la RT pré-op à dose conventionnelle (25 à 35 Gy)
n
RT
Dose/F
RL
M
Survie
VASAG II, 1986
361
31,5/18F
?
?
NS
EORTC, 1988
466
34,5/18F
15 vs 30 % p=0.003
NS
NS (0.08)
STOCKOLM I, 1989
849
25/5F
11 vs 24 % p<0.01
NS
NS *
NORWAY, 1990
309
31,5/18F
13,7 vs 21 % p<0.01
NS
NS
STOCKOLM II, 1994
557
25/5F
9 vs 16 % p<0.01
p=0.02
p=0.01
MANCHESTER, 1995
284
20/4F
13 vs 36 % p=0.001
NS
p=0.03
SWEDISH Cancer Trial, 1995
1168
25/5F
11 vs 27 % p<0.001
p=0.01
p=0.01(5ans)
JFS 3 2002
• NEJM 1997
• mars 1987 - février 1990
• RT : 25 Gy en 5 fractions
• Analyse en ITT
1 sem
583 RT
1168p
R
585 chir
chir
La marge latérale*
n
t
< 1 mm : 78% de Récives Loco Régionales
> 1 mm : 10% de Récives Loco Régionales
*Quirke P et al. Local recurrence of rectal adenocarcinoma due to inadequate surgical resection. Histopathological
study of lateral tumour spread and surgical excision. Lancet 1986; 1: 996-9.
Cancers du rectum : traitements néo-adjuvants
2. La RT préop reste-t-elle indiquée avec une
chirurgie optimale ?
OUI …. DUTCH TRIAL *
RT + TME
1861 pts
R
TME
Equipes formées à la TME, et "supervisées"
Résultats à 2 ans
Complic. Périnéales
Survie
Récidive locale
RT + TME
26 %
82 %
2,4 %
* E. Kapiteijn NEJM 2001,345:638-46
TME
18 %
82 %
8,2 %
P
0.05
NS
<0.001
Récidives locales après TME +/- RT
en fonction de la marge
TME
TME+RT
Récidive locale globale
8.4%
2.1%
Marge latérale > 2mm
5.8%*
0,9%
Marge latérale 1-2mm
14.9%
Marge latérale < 1mm
16.4%**
0
9,3%
Suivi médian: 34 mois
* l ’effet reste significatif si marge > 10mm (3.3 vs 0% - p= 0.0002)
** si marge +, la RT post-op ne réduit pas les Récidives (16 vs 17% - NS)
Marijnen CAM. Radiotherapy does not compensate for positive resection margins in rectal cancer
patients: report of a multicenter randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;55:1311-20.
(1-63)
3. Quel traitement adjuvant
pour les cancers du Rectum stade II et III
non irradiés en pré-op ?
• La RT-CT post-op est supérieure
- à la chirurgie seule (GITSG, 1985)(S5: 59% vs 42% - p=0.005)
- à la RT post-op seule:
• oui: NCCTG (Krook 1991): 209 pts FUMeCCNUx2 + 5FU-RT risque de rechute réduit de 34%, risque de décés réduit de 29%
• non?: ECOG (Mansour 1991):248 pts - NS (tendance à un gain
de survie chez les hommes)
• Quel type de CT associer à la RT ?
- Le MeCCNU n ’apporte rien (GITSG 1990; NCCTG O ’Connel 1991)
- Le 5FU continu est > au 5FU Bolus pdt la RT (NCCTG O ’Connel
1991): SSR5: 63 vs 53 %(p=0.01) - S5 70 vs 60 % (p=0.005)
Cancers du rectum : traitements néo-adjuvants
4. Quelle est la place de la RT-CT préop ?
a. Tumeurs localement avancées, fixées et/ou M+
option logique :
jusqu'à 50 % de RC ou R majeure
Cancers du rectum : traitements néo-adjuvants
4. Quelle est la place de la RT-CT préop?
b/ Tumeurs résécables du bas et du moyen rectum ?
• Essai allemand (CAO/ARO/AIO)* : la RT-CT préop serait supérieure à la
RT-CT post op (823 pts)
- moins de rechute locales (7 % vs 11 %)
- downstaging
- plus de conservation
- moins de sténoses anastomotiques
*Sauer IJROBP 2003
• Essai EORTC 22921* et FFCD 9203**
la RT-CT préop donne plus de pRC et plus de toxicité que la RT préop
EORTC 22921
R
RT préopératoire 45 Gy
RTCT préopératoire 45 Gy
RT préopératoire 45 Gy
+ CT postopératoire
RTCT préopératoire 45 Gy
+ CT postopératoire
Nombre de patients
Réponse complète histologique (pRC)
– RT préopératoire (45 Gy)
– RTCT préopératoire
Conservation sphinctérienne
– RT préopératoire
– RTCT préopératoire
Toxicité de grade 2-4 et 3-4
– RT préopératoire
– RTCT préopératoire
FFCD 9203
R
RT préopératoire 45 Gy
+ CT postopératoire
RTCT préopératoire
+ CT postopératoire
Bosset[1]
Conroy [2]
1 011
762
5,3 %
14 %
p < 0,001
3%
10 %
p = 0,00001
52,4 %
55,6 %
p = 0,05
51 %
51 %
37,7 %
54,3 %
p < 0,005
2%
14 %
p = 0,00001
ASCO 2004 - D’après J.F. Bosset et al. 1, abstract 3504 actualiséet T. Conroy et al. 2, abstract 3626 actualisé
Cancers du rectum : traitements néo-adjuvants
5. Essais en cours et futurs
• Phase II Capecitabine - Oxali - RT - Excision
(CORE)
• Futur essai intergroupe
R
RT
Capecitabine - Oxali - RT
CANCER COLORECTAL: Traitements (néo)adjuvants -Perspectives
III - METASTASES HEPATIQUES
RESECABLES:
Quand prescrire un traitement
(néo)-adjuvant ?
Chimio Systémique
• Etude FFCD 9002 - ACHBTH - AURC
1990 - 2001
R
Objectif :
Récidive moins 20%
Pas de chimiothérapie
n = 82
45 mois
SSR
ns
FUFOL
n = 81
Onze années pour 173 / 200 prévus…
Portier G. ASCO 2002
62 mois
Chimio Systémique
• Etude EORTC - NCI CTG - GIVIO
R
Objectif :
SG >
Pas de chimiothérapie
n = 66
43 mois
SSR
ns
FUFOL
53 mois
n = 62
Fermeture prématurée faute de recrutement…
Langer B. ASCO 2002
CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE
• pas d’étude randomisée publiée
En cours : EORTC 40983-FFCD2000-02
R
Pas de chimiothérapie
CHIRURGIE
Chimiothérapie
Exérèse (R0) des
métas hépatiques
résécables
CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE
recommandations :
Et/ou
Résécabilité :
« évidente »
(type I)
Hépatectomie conventionnelle max 4 segments
Foie restant > 40%
Absence de
plusieurs
Critères
carcinologiques
péjoratifs
Métas : taille, nombre, bilobaires
envahissement biliaire ou vasculaire…
CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE
recommandations :
Et/ou
Résécabilité :
« évidente »
(type I)
Absence de
plusieurs
Critères
carcinologiques
péjoratifs
pas de chimiothérapie pré-opératoire
Accord professionnel
CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE
recommandations :
Cas particulier :
Métastase(s) synchrone(s)
Non réséquée(s) dans le même temps que la
tumeur recto-colique
chimiothérapie d’intervalle à discuter
Accord professionnel
CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE
recommandations :
Et
Résécabilité :
« difficile » (type
II)
Hépatectomie complexe
Procédure difficile et/ou risquée
Présence de
plusieurs
Critères
carcinologiques
péjoratifs
Métas : taille, nombre, bilobaires
envahissement biliaire ou vasculaire…
CHIMIOTHERAPIE NEO-ADJUVANTE
recommandations :
Et
Résécabilité :
« difficile » (type
II)
Présence de
plusieurs
Critères
carcinologiques
péjoratifs
chimiothérapie pré-opératoire à discuter
Accord professionnel
Traitements (neo)adjuvants des CCR
CONCLUSION
• La Chimiothérapie est un « Standard »
- dans les cancers coliques stades III (N+)
• La FFCD (Fédération Francophone de Cancérologie
Digestive) incite à poursuivre les essais:
- stade III:
• à venir: FOLFOX vs Xelox +/- Bevacizumab
- stade III à haut risque (N2):
FOLFOX +/- CetuxiMab
- stade II:
LV5FU2-CPT11
vs Surveillance (Petacc
- Rectum (II & III): Chimio post-op (AERO R98)
- MH:
. LV5FU2 vs FOLFIRI post op
4)