Colloque de l`Aube 8 janvier 2009

Les opiacés en revue:
de l’évidence à la pratique
Dr A. Vacanti-Robert
Unité de Soins Palliatifs
Hôpital de Martigny
Plan
 Les
récepteurs aux opiacés
 Une revue des opiacés les plus
prescrits
 Comment les choisir ? - en fonction




De l’intensité de la douleur
Du type de douleur
Des particularités pharmacocinétiques
(implication clinique)
Des effets secondaires
Plan
 Administration,
principes de base
 Modalités d’administration
 Prise en charge des effets secondaires
 La rotation des opiacés: quelques
principes
Récepteurs aux opiacés
 Trois




types de récepteurs aux opiacés
Mu (3 sous types)
Delta
Kappa
…
 Localisation



des récepteurs
Spinale
Supraspinale
Périphérique (Terminaisons nerfs sensoriels)
Utilité topique de la Morphine (mucite, plaies..)
Effets des récepteurs au niveau du SNC
Classification des récepteurs aux opiacés
µ (1 + 2)
Kappa
Delta
ORL1
Analgésie
Analgésie
spinale (70%)
spinale (6%)
et supra spinale et
supraspinale
Analgésie
spinale(24%)
supraspinale
Modulation
centrale de la
douleur
hyperalgésie
hypoalgésie
Dépendance
physique
Dépendance
physique
Rétension
urinaire
Sédation
myosis
myosis
euphorie
Anti ADH
Dépression
respiratoire
constipation
euphorie
….
Opiacés – généralités

Classification selon :



Effet sur les récepteurs
• Agonistes
• Agonistes partiels
• Agonistes-antagonistes
• Antagonistes
Puissance antalgique ≈ affinité sur les récepteurs µ
Formule chimique
• alcaloides naturels de l’opium
• dérivés synthétiques et semi synthétiques

Agonistes:
• activation des récepteurs
action pharmacologique
• AGONISTES µ principalement utilisé dans la clinique:
morphine, hydromorphone, oxycodone, fentanyl

Agoniste-antagoniste:
• Activateur ou inhibiteur selon type de récepteur
• Risque de sevrage si compétition avec agonistes purs

Agoniste partiel:
• Effet agoniste si administré seul
• Propriété antagoniste si administré avec des agonistes
purs: Buprénorphine (effet théorique)

Antagonistes:
• Occupation des récepteurs, sans effet pharmacologique
(Naloxone)
Principaux opioïdes
Opioïdes faibles
Opioïdes forts


codéine
tramadol

buprénorphine

morphine

hydromorphone

oxycodone

fentanyl

méthadone
?
Comment choisir un opiacé?
en fonction





De l’intensité de la douleur
Du type de douleur
Des traitements en cours
De la fonction rénale
Des effets secondaires
Echelle analgésique à 3 paliers
Douleur forte
Palier 3
Douleur modérée
Palier 2
Douleur faible
Codéine, tramadol
+/- non-opioïdes
Palier 1
+/- adjuvants
Référence: morphine po
Hydromorphone
méthadone, fentanyl,
oxycodone
+/- non-opioïdes
+/- adjuvants
Non-opioïde:
Paracétamol, AINS
(acide acétylsalicylique)
+/- adjuvants
Si antalgie insuffisante
OMS, collaboration avec IASP 1999
Paliers de l’OMS, remarques




Le palier 1 peut être maintenu lors du passage aux
paliers 2 et 3
Il existe une dose-plafond dans le palier 2, le
soulagement de la douleur y est donc limité
Les paliers 2 et 3 ne sont en principe pas associés
Des traitements adjuvants peuvent être ajoutés à
chaque palier
(antiépileptiques, antidépresseurs, corticoïdes,
biphosphonates, myorelaxant, antispasmodiques,
traitements locaux, etc.)
Choix de l’opioïde en fonction






De l’intensité de la douleur
Du type de douleur ?
Des traitements en cours
De la fonction hépatique
De la fonction rénale
Des effets secondaires
Le type de douleurs
 Les
opiacés sont efficaces dans les
douleurs par excès de nociception
 Quelle
est leur place dans le traitement
de la douleur neuropathique?
Opioïdes et douleurs neuropathiques
 Oui,
ils sont efficaces !
 Mais dose souvent + élevée que pour la
douleur nociceptive
 Pas d’opioïde plus efficace qu’un autre
 La méthadone est prometteuse:


Agoniste des récepteurs µ et 
Antagoniste NMDA
 Association

médicamenteuse:
Morphine + gabapentine, plus efficace que mo ou
gabapentine seules (GR A)
Choix de l’opioïde en fonction






De l’intensité de la douleur
Du type de douleur
Des traitements en cours?
De la fonction hépatique?
De la fonction rénale?
Des effets secondaires
Opioïdes et Pharmacocinétique
 Métabolisme hépatique par
• Les isoenzymes du CYP450
•
Polymorphisme génétique (toxicité/inefficacité)
•
risque d’interaction médicamenteuse
•
Risque d’accumulation si insuffisance hépatique
• Glucuroconjugaison (morphine-hydromorphone)
 Elimination principale par voie rénale
Cytochromes et métabolisme des analgésiques
CF Samer at al Can J Anesth 2005;52:8.1-16
Revue des opiacés
Tramadol

Effet analgésique par mécanisme d’action double:
- opioïde agoniste à faible affinité pour récept μ
- inhibition du recaptage de la sérotonine et noradrénaline

MH: métabolite actif (P450 2D6) contribue à l’efficacité
antalgique

Elimination rénale du tramadol et métabolites

Patients >75 ans: pic plasmatique retardé (> 70min),
élimination retardée, biodisponibilité accrue.
Schaad, Med et Hyg 2001;2346:1085-87
Tramadol: interactions médicamenteuses

Risque d’interactions médicamenteuses avec les IRS

Risque de convulsions augmentée en association avec la
plupart des antipsychotiques et les antidépresseurs
tricycliques (abaissent le seuil épileptogène)
Schaad, Med et Hyg 2001

L’association d’un antidépresseur bloquant fortement le
P450 2D6, par ex. paroxetine (Deroxat), fluoxétine
(Fluctine), tricycliques, ou d’autres bloqueurs du 2D6
empêchent sa biotransformation en son métabolite actif
Davis et Srivastava. Drugs Aging 2003
Tramadol: effets secondaires

Effets secondaires: même profil que la morphine
les plus fréquemment décrits: nausées, vertige,
étourdissement, transpiration, sécheresse buccale
Avantage: moins de constipation

Doses initiales: 50-100 mg/4-6h (NB: 20 gttes = 50 mg)

Doses maximales/24h: 400 mg/j, (300 mg si > 75 ans)
Syndrome sérotoninergique
critères diagnostiques:
Altération de l’état mental
 Agitation
 Myoclonies
 Hyperréflexie
 Tremor
 Incoordination motrice
 Diaphorèse
 Fièvre
 diarrhée

au moins 3 signes
cliniques sont présents
suite à l’introduction d’un
médicament augmentant
l’activité sérotoninergique
autres étiologies exclues:
infectieuses, métaboliques,
abus médicamenteux, sy de
manque
Codéine
Codéine
morphine (effet analgésique)
CYP 450 2D6
Iso-enzyme absent c/o 5 à 10% des caucasiens
Bloqué par de nombreux médicaments:
(antidépresseurs, neuroleptiques, β bloquants…)
Doses: 30-60 mg/4h
Opioïdes du palier 2
 Efficacité
antalgique variable en lien avec
un polymorphisme génétique (CYP2D6)
 Risque


d’interactions médicamenteuses:
Baisse de l’efficacité
Augmentation de la toxicité
Morphine

Opiacé de référence pour les douleurs modérées à
sévères (palier 3) : prescrite en première intension

Agoniste pur des récepteurs µ (δ κ)

Activation des récepteurs :


analgésie
sédation, dépression respiratoire, nausées, ↓ motilité gastrointestinale, modification de l’humeur (euphorie, dysphorie)
Morphine



Biodisponibilité orale faible ~ 33% (variation inter individuelle
marquée)
Demi-vie plasmatique (2-3h) < effet analgésique (4-6h)
Glucuroconjugaison hépatique en métabolites actifs (50-60%
de la dose)
 morphine-3-glucuronide (M3G)
 morphine-6-glucuronide (M6G)
effet analgésique ≥ morphine

pas de liaison aux récepteurs µ. Toxicité SNC?
activation des récepteurs NMDA?
 La morphine et ses métabolites s’accumulent en cas d’IR

M6G
M3G
Fonction rénale
Sujets sains Morphine PO
Insuffisants rénaux Morphine IV
1000
Concentration plasmatique (mmol/l)
Concentration plasmatique (mmol/l)
1000
100
10
100
10
1
1
0.0
2.0
4.0
6.0
8.0
10.0
12.0
0.0
4.0
Temps (heures)
Morphine
8.0
12.0
Temps (heures)
Morphine-6-G
Morphine-3-G
Osborne R et al. Clin Pharmacol Ther 1993
16.0
20.0
24.0
Hydromorphone




Agoniste pur récepteurs µ
5-7x plus puissant que la morphine
Durée d’action similaire à la morphine
Mh : métabolite actif (HM3G) par glucuroconjugaison ,
pas d’action antalgique, effet neurotoxique à haute
dose?

Effets secondaires ≈ similaires à la morphine

Accumulation en cas d’IR
Oxycodone



Dérivé semi synthétique de la thébaïne (codéine)
~ 1.5 à 2x plus puissant que la morphine
Agoniste sélectif récepteurs µ, effet sur les récepteurs K non confirmé
chez l’humain.

MH: Métabolites peu actifs(CYP3A4 + 2D6): noroxycodone /
oxymorphone.

Effet antalgique et effets secondaires liés à la substance mère

Interactions médicamenteuses potentielles (impact en clinique non
démontré?)

Effets secondaires similaires à la morphine

Accumulation en cas d’insuffisance rénale
Buprénorphine (BU)

Agoniste partiel des récepteurs µ



effet plafond présumé pour l’analgésie,
effet antagoniste potentiel si administré chez patient recevant
déjà un agoniste pur (théorie pharmacologique!)
Ce que l’on observe en clinique: possibilité d’association de
patch de BU avec R de morphine ou autre agoniste µ
Mercadante et al. JPSM 2006. vol 32,2:175-179


Rester prudent lors de passage de hautes doses
d’agonistes pur vers la BU !
Utiliser si possible la forme sublinguale (Temgesic®)
pour les réserves
Buprénorphine (BU)

MH: métabolite actif (CYP3A4):
norbuprénorphine + glucuroconjugaison rapide
BU et métabolites
 Élimination principale par les selles
 Pas d’accumulation en cas d’insuffisance rénale

Mêmes effets secondaires que la morphine
 Forme transdermique réservée aux douleurs
stabilisées
Fentanyl



Opioïde synthétique, agoniste µ, très liposoluble
S’accumule dans le tissu graisseux après exposition
prolongée
75 à100 x plus puissant que la morphine

Mh : métabolite inactif 90%(CYP3A4)
 Interactions médicamenteuses possibles avec les
inhibiteurs du CYP3A4 (risque de toxicité)




Excrétion rénale (métabolite inactif), < 10% dose intacte
dans l’urine et < 10% dans les fèces
Peu de risque de toxicité en cas d’insuffisance rénale
Effets secondaires similaires à la morphine
Par voie transdermique: moins de constipation que la
morphine (MST)
Indications au Fentanyl transdermique

Troubles de la déglutition, de l’absorption
digestive, ou autres causes d’intolérance à la
voie orale

Insuffisance rénale

Réservé aux douleurs stabilisées
Fentanyl transdermique

Délai d'action après l'application du 1er patch  12h

Persistance de l'effet après retrait du patch  12h

Grande variation dans l’absorption
  par la chaleur
  dans la cachexie
 Autre cause ?

Réaction allergiques  30%
Fentanyl transmuqueux (FT)






60% de l’absorption maximale en 3 minutes
Les patients frottent la sucette entre la joue et les gencives en la
tournant fréquemment jusqu’à dissolution complète de la substance
(~15 min)
L’effet analgésique max devrait se manifester dans les 30 ‘ et dure
env 2h
Indication principale : exacerbations douloureuses de courte durée
et douleurs incidentes*
Limites: troubles cognitifs, bouche sèche, prix élevé
Pas de corrélation établie entre les doses de FT et les doses de
fond. Commencer par la dose la plus basse (200micrg) et titrer
jusqu’ à la dose efficace.
* Farrar j et all j nat cancer inst 1998
Opioides
Insuffisance rénale Insuffisance
hépatique
Intéractions
médicamenteuses (IM)
Codéine
accumulation
Accumulation
Inhibiteurs CYP2D6
Tramadol
accumulation
Accumulation
IMAO, sérotoninergiques,
inducteurs/inhibiteurs
CYP2B6, 2D6,3A4
Morphine
Accumulation de
métabolites actifs
Accumulation
tardive
Glucuroconjugaison
hépatique: pas d’IM
Hydromorphone
Accumulation des
métabolites actifs
Accumulation
tardive
Glucuroconjugaison
hépatique: pas d’IM
Buprénorphine
Pas d’accumulation
Élimination par les
fèces
Accumulation
tardive
µ opioid agoniste partiel
CYP 3A4 +
glucuroconjugaison
Oxycodone
Accumulation
Accumulation
Inducteurs/inhibiteurs
CYP3A4
Inhibiteurs CYP2D6
Fentanyl
Accumulation de
métabolites inactifs
Accumulation
Inducteurs/inhibiteurs
CYP3A4
Opioïdes et insuffisance hépatique(IH)






Débuter à faible dose et titrer lentement
Espacer les doses dans l’IH décompensée
Éviter les formes transdermiques et les formes
retard
Utiliser des formes rapides orales ou par voie
parentérale
Éviter les opioïdes faibles tels que la Codéine et
le Tramadol
Éviter d’associer les opioides avec les
anxiolytiques et les sédatifs, particulièrement les
benzodiazépines Mellar P. Davis 2009 oxford university press ch3 p 57
Opioïdes du palier 3







Pas d’effet plafond
Limitation des doses lié à l’apparition des effets secondaires
Il n’y a pas d’évidence en faveur d’un opioïde en terme
d’une meilleure antalgie ou de moins d’effets secondaires
Grande variabilité interindividuelle en terme d’efficacité et
d’effets secondaires
La morphine reste actuellement l’opioïde de référence,
recommandé en première intension
Le choix d’un autre opioïde se justifie en cas d’insuffisance
rénale, d’antécédents d’effets secondaires intolérables ou
lorsqu’un mode d’administration différent est requis (voie
transdermique)
Penser au risque d’interaction médicamenteuse chez le
patient polymédiqué
ADMINISTRER DES OPIACES
Quelques principes de base
Principes du traitement selon l’OMS
3 principes:

par voie orale
Le médicament doit être administré en première intention
par voie orale
 à horaire fixe
Les médicaments doivent être administrés
à intervalles réguliers, en fonction de la durée d’action du
médicament
 par palier
Le traitement antalgique doit être adapté à l’intensité de la
douleur, en considérant trois paliers
Initiation du traitement
 Choisir un opioïde à effet immédiat
par exemple, morphine 5mg aux 4h
cave patient âgé (2-3mg aux 4h)
 Mettre
à disposition des réserves (entredoses)
équivalentes au 1/6 dose/24h
 Anticiper les effets secondaires
 Contact régulier avec le patient/soins à domicile
« Enseignement au patient »
 Travail
d’équipe
 Initiation




du traitement
Représentations et expériences antérieure
Effets secondaires principaux et comment y
faire face
Utilisation des réserves!
Appeler si: > 3 réserves, persistance des
effets sec.
« Enseignement au patient »
 En
 Les
cours de traitement
risques (dépendance physique,
intoxication)
 Si les douleurs augmentent?
 Quand appeler ? Dépendant du lieu de
soins
 Recommandations particulières en cas
d’utilisation de dispositifs transdermiques
Opiacés: craintes

Tolérance
Etat physiologique caractérisé par une diminution des effets
habituels d’un médicament à la suite de son administration continue

Dépendance physique
Adaptation physiologique de l’organisme à la présence d’un
médicament, correspondant à l’apparition d’un syndrome de sevrage
en cas d’arrêt brutal du médicament ou d’administration d’un
antagoniste.

Toxicomanie (addiction)
Usage compulsif de médicaments pour des raisons non-médicales,
se caractérisant par un besoin irrésistible d’être sous l’emprise des
effets euphorisants d’une drogue, par opposition à ses effets
antalgiques.
Adaptation du traitement

Si douleurs mal soulagées
augmenter les doses après 24 à 48 heures, par
paliers de 20 à 30% ou sur la base des
réserves utilisées
Cave patient âgé: palier de 10-20% max

Adapter les réserves de manière similaire
Morphine: douleurs stabilisées

Introduire éventuellement un opiacé à effet retard

Maintenir les doses de réserve sous forme rapide
Morphine à effet rapide/24h = morphine retard/24h
MST: administration toutes les 12h
Si les douleurs réapparaissent:
- titrer au moyen des doses de réserve ou
- arrêter la forme retard pour repasser à une forme
rapide toutes les 4 heures
MODALITÉS
D’ADMINISTRATION
Indications et limites
 La
voie orale est la voie de référence pour
administrer la morphine
 Dans
l’idéal: 2 formes galéniques
forme à libération normale (action rapide) pour
déterminer la dose d’équilibre
forme à libération retardée pour le traitement de
fond lorsque la douleur est stabilisée
Recommandations EAPC, BJC 2001
Voie parentérale

Indications:
- Patient ne pouvant pas avaler
- Troubles de l’absorption orale, par ex. iléus
- Nausées et vomissement réfractaires
- Constipation réfractaire
Equivalence morphine PO / SC : 2 / 1
Equivalence morphine PO / IV : 3 / 1

Préférer la voie scut : sûre et mieux tolérée
CI: thrombopénie sévère/anasarque
Effets indésirables des opiacés

Classiques:
- nausées, vomissements (prévenir)
- constipation (laxatifs systématiques)
- somnolence
parfois aussi; sudations, prurit, rétention urinaire,
oedèmes
Effets indésirables des opiacés

Nausées/vomissements: prévention
p.ex métoclopramide
10 mg en réserve,
au besoin, 10 mg/4h + réserves (dose max
120mg/jour)
alternative: halopéridol
0.5-1 mg po/sc,
au besoin, 0.5 mg aux 8h + réserves
Effets indésirables des opiacés

Sédation:
Peut survenir à l’instauration du traitement ou lors
d’augmentation des doses (env. 20%)
Une tolérance à cet effet se développe généralement en 3-5
jours
Si importante, réduire les doses ou changer d’opiacé
(rotation)
Neurotoxicité des opiacés
Myoclonies
Hyperalgésie,
allodynie
Hallucinations
Neurotoxicité
Sédation sévère
Troubles
cognitifs, Etat
confusionnel
aigu.
Neuro-toxicité: facteurs de risque
Utilisation prolongée d’un opiacé et/ou doses élevées
 Utilisation concomitante de psychotropes
 Troubles cognitifs pré-existants
 Insuffisance rénale
 Déshydratation
 Age avancé

Daeninck, Bruera. Acta Anaesth Scand 1999;43:924-38
Effets toxiques des opiacés: TTT

Hydrater
Si apports po limités; voie sc:
NaCl 0.9%

Si possible, changer d’opiacé
P. ex: passage de la morphine à l’hydromorphone
Si pas possible, diminuer les doses

Exclure d’autres facteurs aggravants
P. ex: insuffisance rénale, hypercalcémie, etc.

Traiter les symptômes
Halopéridol pour hallucinations/agitation
Rotation des opiacés
 Définition:
passage d’un opiacé à l’autre
lorsque



Les effets secondaires sont intolérables
Ou/et les douleurs insuffisamment soulagées
Ou que la voie d’administration n’est plus adaptée
 Objectif

Améliorer la réponse globale
 Hypothèses


Variabilité individuelle
Tolérance croisée incomplète
Rotation des opiacés
 Calculer
la dose équianalgésique entre
l’opioide en cours et le nouvel opioide,
nécessite:



Utilisation deTables d’équianalgésie
Réduction des doses en fonction de la situation
clinique concernée (recommandations d’expert)
Titration du nouvel opioïde selon évaluation de la
douleur
H Knotkova, RK Portenoy JPSM 2009;38(3):426-439
Conseils pour la pratique








Les opiacés ne représentent qu’une partie de la prise en charge
médicamenteuse de la douleur
Utilisation des opiacés demande une constante anticipation des
effets secondaires CAVE constipation, déshydratation, associations
médicamenteuses…
Le patient doit prendre part à son traitement-utilisation des réserves,
proposer des réserves-ne pas attendre!
Évaluation continue en équipe (effet des réserves!)
Douleur décompensée demande une nouvelle titration donc un
passage à une forme rapide
Si escalade des doses avec un patch de Fentanyl, se poser la
question de l’absorption
Cave aux rotations d’opiacés à hauts dosages!! En particulier des
patch aux formes à action rapide
Si doutes…n’hésitez pas à appeler le consultant en SP !