Chimiothérapie néo-adjuvante. Expérience du centre Jean

Chimiothérapie néo-adjuvante.
Expérience du centre Jean-Perrin.
Importance de la tumeur résiduelle et de
la rémission histologique complète
P. Chollet, H. Curé, S. Amat, M.-A. Mouret-Reynier
et F. Penault-Llorca
Depuis 1982, au centre Jean-Perrin, les patientes porteuses d’un cancer du sein opérable, mais de volume important, ne permettant pas une chirurgie conservatrice,
sont d’emblée traitées par une chimiothérapie néo-adjuvante. Celle-ci a évolué au fil
du temps avec cinq phases II successives en fonction de l’arrivée des drogues
majeures du cancer du sein (tableau 1). Initialement, le choix de la combinaison des
agents cytotoxiques s’est porté naturellement sur le protocole alors appliqué en situation adjuvante, à savoir le protocole AVCF, combinant sur plusieurs jours adriamycine, vincristine, cyclophosphamide et 5-fluoro-uracile (tableau 1). En effet, cette
polychimiothérapie avec anthracyclines était en passe de montrer son efficacité dans
une étude française multicentrique randomisée du groupe Oncofrance (AVCF versus
CMF). Le bénéfice du protocole AVCF appliqué en adjuvant s’est, du reste, confirmé
à long terme. Le méthotrexate a été ajouté au début à l’AVCF sans qu’aucun bénéfice
clinique supplémentaire n’ait été observé ; il a été supprimé du protocole par la suite.
167 patients ont été traités par AVCF ± M (1-6). Avec la démonstration de l’efficacité
de la vinorelbine (Navelbine®) en situation métastatique, nous avons développé en
1991 un protocole de deuxième génération de chimiothérapie néo-adjuvante, le protocole NEM combinant Navelbine®, épirubicine et méthotrexate, administrés en J1
et en J8 (tableau 1). La toxicité de cette combinaison s’est avérée acceptable. Les résultats immédiats ont été tout à fait satisfaisants avec 90 % de réponses partielles objectives (RPO) et un taux de conservation mammaire de 87 %, tandis que le taux de
réponses complètes pathologiques (pRC) a, pour la première fois, dépassé la barre
des 10 % (très exactement 14 %) selon la classification de B. Chevallier (3) chez 89
patientes (7). Une troisième génération de protocoles de chimiothérapie néo-adjuvante a pu naître grâce à la démonstration de l’efficacité des facteurs de croissance
hématopoïétiques pour intensifier la chimiothérapie conventionnelle. Nous avons
repris le squelette du protocole le plus ancien, c’est-à-dire l’AVCF, et remplacé la vincristine par la vinorelbine (Navelbine®), plus hématotoxique, et nous avons remplacé
l’adriamycine par la THP-adriamycine. Du fait d’une moindre cardiotoxicité de cet
analogue, nous avons pu utiliser une dose double d’anthracycline (60 mg/m2 sur trois
294 Cancer du sein
jours au lieu de 30 mg/m2 dans le protocole AVCF). Et pour optimiser l’intensification de cette combinaison, nous avons raccourci l’intercure à quinze jours.
Cependant, étant donné le risque d’aplasie et ses conséquences infectieuses graves, ce
protocole dit TNCF (tableau 1) a été réservé aux formes les plus graves des cancers
du sein opérables. Nous avons sélectionné pour cela 69 patientes présentant au
moins trois des sept caractéristiques suivantes : un jeune âge, une taille tumorale de
plus de 3 cm (les tumeurs de ces patientes avaient une taille médiane de 4,2 cm par
évaluation clinique ou de 3,7 cm par évaluation échographique), une atteinte ganglionnaire axillaire clinique (49 N1 et 6 N2), un grade III SBR (32 des 60 carcinomes
canalaires invasifs), une phase S de plus de 5 % (29 fois sur 32 évaluations, réalisées
par cytométrie en flux), des récepteurs hormonaux négatifs (32 sur 53 étudiés) ou un
statut pré-ménopausique (85 % des patientes). Ce protocole de troisième génération
s’est révélé très efficace : augmentation significative du taux de pRC à 34 % selon la
classification de Chevallier, chiffre qui représente le taux le plus important qui soit
publié dans la littérature (5). Toute notre expérience est basée sur six cures de chimiothérapie avant chirurgie.
Tableau 1 - Protocoles de chimiothérapie néo-adjuvante réalisés au centre Jean-Perrin de
1982 à 2002.
Protocole
(nb de patientes)
Cytostatiques
Doses (mg/m2)
Cycle
Adriamycine
Vincristine
Cyclophosphamide
Fluoro-uracile
Méthotrexate
30
1
300
400
20
J1
J1
J2 à J5
J2 à J5
J2 à J4
28
Vinorelbine
Epirubicine
Méthotrexate
25
35
20
J1 et J8
J1 et J8
J1 et J8
28
THP-adriamycine
Vinorelbine
Cyclophosphamide
Fluoro-Uracile
20
25
300
400
J1 à J3
J1 et J4
J1 à J4
J1 à J4
Vinorelbine
Epirubicine
Paclitaxel
25
35
175
J1 et J8
J1 et J8
J9
21
TXT (86)
Docetaxel
100
J1
21
FEC 100
(40)
Fluoro-uracile
Epirubicine
Cyclophosphamide
500
100
500
J1
21
AVCF ± M
(166)
NEM
(112)
TNCF*
(69)
NET (50)
* Suivi de facteur de croissance hématopoïétique GM-CSF ou G-CSF pendant dix jours.
Intervalle
(jours)
21
Chimiothérapie néo-adjuvante… 295
Enfin, avec l’avènement des taxanes dans le traitement du cancer du sein métastatique, nous avons réalisé deux autres essais thérapeutiques en situation néo-adjuvante :
– un essai docétaxel (Taxotère-TXT), monothérapie à la posologie optimale de
100 mg/m2 pour un nombre optimal de six cures. Il s’agit d’une étude conjointe
avec le CHU de Tours (P. Bougnoux) : 86 patientes on été incluses. Un taux de
21 % de pRC a été observé ;
– un essai avec les trois familles majeures du traitement du cancer du sein dans une
même association, le NET (Navelbine®, epirubicine et Taxol®). 35 patientes ont
été incluses. Alors qu’un taux important de réponse objective a été observée en
échographie (87 %), la pRC n’a été que de 13 % selon la classification de B.
Chevallier, mais l’analyse faite selon D. M. Sataloff (8) donne un taux plus élevé
de 21 % (9).
Par ailleurs, 40 patientes ont été traitées par FEC 100 ; il s’agissait des patientes qui
n’avaient pas été incluses dans l’un des cinq protocoles d’essais de phase II (10).
Ainsi, l’expérience de vingt années de chimiothérapie néo-adjuvante au centre
Jean-Perrin a cumulé 523 patientes, d’un âge médian de 49 ans dont 55 % non
ménopausées, avec des tumeurs de 40 mm de diamètre moyen, de stade II pour
75 % d’entre elles, de stade III pour 25 %, de type carcinome canalaire invasif dans
80 % des cas, de grade I SBR dans 15 % des cas, de grade II dans 50 % des cas et de
grade III dans 35 %.
Quant à l’efficacité de cette chimiothérapie d’induction évolutive depuis 1982 :
– en terme de réponse tumorale, la réponse a été évaluée par trois méthodes : clinique, échographique et mammographique. L'évaluation échographique est pour
nous la plus fiable ; elle est de surcroît assez bien corrélée à la réponse pathologique : en cas de réponse complète échographique, 50 % des tumeurs solides
seront en pRC ; à l'inverse, une absence de réponse ou une réponse partielle échographique sera sanctionnée par la persistance de tissu tumoral en histologie ;
– en terme de survie, avec un recul médian de 15,1 années pour le protocole AVCF
± M (extrêmes : 7,4 à 22,1), un recul médian de 9,29 ans pour le NEM (extrêmes :
1,7 à 12,4) et un recul médian de 9,8 ans pour le TNCF (extrêmes : 2,2 à 13), il est
possible d’apprécier la survie à cinq ans et à dix ans pour les trois protocoles de
chimiothérapie première ; la survie globale (figure 1) et la survie sans rechute
(figure 2) sont superposables quel que soit le protocole de chimiothérapie première utilisé. Nous ne montrons pas ici la survie des protocoles NET, TXT et FEC
100 qui ont un recul insuffisant.
Au total, la réponse tumorale observée au centre Jean-Perrin est conforme à celle de
la littérature ; et l’objectif de conservation mammaire a été atteint dans 70 % des
cas, tandis que la réponse complète histologique a évolué au fil du temps, passant de
moins de 10 % à 34 %.
296 Cancer du sein
Figure 1 - Courbe de survie globale selon le type de chimiothérapie d’induction (SG).
Figure 2 - Courbe de survie sans rechute selon le type de chimiothérapie d’induction (SSR).
Importance de la maladie résiduelle après chimiothérapie néoadjuvante
La néoplasie mammaire est une affection composite associée à l’expression de paramètres anatomiques, cliniques et biologiques variés, dont la présence définit pour
chaque malade un niveau de risque de récidive impliquant la mise en œuvre d’un
traitement général associant la chimiothérapie et/ou l’hormonothérapie.
L’adaptation du traitement loco-régional à chaque type de tumeur, ainsi que les traitements adjuvants (schématiquement, chimiothérapie chez la femme non ménopausée et hormonothérapie chez la femme ménopausée) ont permis d’améliorer la
survie des patientes.
Depuis quelques années, il existe un regain d’intérêt pour la chimiothérapie
néo-adjuvante dans la prise en charge thérapeutique des sujets présentant, soit un
cancer du sein localement avancé, soit un cancer du sein de taille notable, dans l’objectif de :
– permettre une chirurgie conservatrice plus fréquente ;
Chimiothérapie néo-adjuvante… 297
– obtenir une meilleure éradication de la maladie métastatique par un traitement
précoce avant le développement de clones résistants et alors que le facteur antiangiogénique potentiel sécrété par la tumeur primitive est toujours présent ;
– tester la chimio-sensibilité tumorale in vivo, malade par malade.
L’évaluation de cette chimio-sensibilité fournit l’opportunité d’examiner de
manière dynamique de nombreux facteurs morphologiques, histo-pathologiques et
biologiques de la tumeur, comme la promotion d’une chimio-résistance, les mécanismes d’apoptose et de prolifération, l’invasivité cellulaire, etc. Ainsi, plusieurs
auteurs ont étudié la possibilité de guider le choix des modalités thérapeutiques à
titre individuel. L'utilisation croissante de la chimiothérapie néo-adjuvante et
l’amélioration de la survie des patientes grâce aux traitements adjuvants impliquent
qu’il est important d'identifier des paramètres cliniques, histo-pathologiques et biologiques associés à la réponse tumorale et à la survie. En attendant l’identification
et l’usage clinique de tests biologiques décisifs, l’utilisation des paramètres clinicopathologiques classiques garde toute sa valeur.
Le regroupement des données obtenues sur nos malades, ainsi que ceux des
équipes de Tours, Angers et Brive qui ont participé à nos essais phase II, a permis de
montrer que la réponse histo-pathologique fixe le pronostic de la maladie résiduelle
après chimiothérapie première. Il est capital de souligner que les facteurs classiques
initiaux vont être modifiés par le traitement néo-adjuvant.
Conséquences de la réponse histo-pathologique sur le contrôle
local et la survie
La plupart des études attribuent une valeur pronostique essentielle à la réponse histopathologique évaluée après une chimiothérapie première (11-15). Elle serait un
facteur pronostique beaucoup plus puissant que la réponse clinique dans les cancers
du sein localement avancés (16, 17), mais également dans les cancers du sein opérables (18, 12). De même, un envahissement ganglionnaire résiduel après chimiothérapie est un indicateur de mauvais pronostic dans plusieurs séries avec long recul
(18, 11, 12, 14, 15). Pour évaluer la réponse tumorale après chimiothérapie,
P. Chollet et coll. (19) ont utilisé la classification de Chevallier (20), qui permet une
évaluation simultanée de la réponse au niveau du sein et des aires ganglionnaires
axillaires, et prend en compte la présence de carcinome in situ résiduel, au pronostic
imprécis. Ainsi, la réponse complète histo-pathologique est un facteur de meilleur
pronostic individuellement valable quand elle est obtenue sur le sein et les ganglions
axillaires. Dans la littérature, la plupart des études ont attribué un rôle pronostique
à la réponse histo-pathologique évaluée sur le sein uniquement. Cependant, l’importance de l’atteinte ganglionnaire résiduelle est telle que l’on doit recommander
de continuer à effectuer le curage axillaire post-chimiothérapie, ou au minimum la
technique du ganglion sentinelle, selon un usage cliniquement validé. En effet, la
maladie micro-métastatique au niveau axillaire semble être un facteur pronostique
potentiel, après traitement par chimiothérapie néo-adjuvante (21-23). Ces données
sont toutefois contestées et méritent donc confirmation. La réponse complète histo-
298 Cancer du sein
pathologique ne garantit pas une guérison absolue et une partie des patientes,
malgré une réponse complète histo-pathologique, va rechuter. Cette constatation
montre la nécessité d’étudier les paramètres cliniques et/ou biologiques associés,
d’une part, à la réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante et, d’autre part, à la
survie des patientes. Dans les paragraphes suivants, nous discuterons de l’influence
de la maladie résiduelle après chimiothérapie néo-adjuvante sur le devenir des
patientes, ainsi que l’importance des facteurs pronostiques qui lui sont corrélés.
Le grade SBR post-chimiothérapie
Quel que soit le système d’évaluation du grade histologique utilisé, le grade SBR
constitue un facteur pronostique important et indépendant pour le risque métastatique et la survie des patientes (24-26). Depuis, de nombreuses études en situation
adjuvante ou néo-adjuvante ont montré que le grade le plus faible (grade I) est de
bon pronostic, les grades II et III sont plus défavorables (27-31). La figure 3 reflète
la valeur pronostique très significative du grade SBR (32). V. Le Doussal et coll. (30)
rapportent qu’un perfectionnement du grade SBR, le grade MSBR, est plus important que celui-ci pour prédire la survie sans rechute. Les cinq grades sont euxmêmes subdivisés en deux groupes pronostiques : le groupe I à faible risque métastatique, regroupant les grades MSBR 1, 2 et 3, et le groupe II à haut risque métastatique, regroupant les grades MSBR 4 et 5. De plus, il présente l’avantage de distinguer dans le groupe SBR II les patientes sans envahissement ganglionnaire, à bas
risque métastatique (MSBR 2 et 3), pour lesquels un traitement adjuvant apparaît
inutile, voire nocif, des patientes à haut risque (MSBR 4), pour lesquelles la mise en
œuvre de protocoles adjuvants est nécessaire mais à préciser grâce à des essais
contrôlés. C’est, en fait, le grade SBR ou MSBR post-chimiothérapie qui devra être
utilisé pour le pronostic, et non le grade initial, du fait des modifications induites
par le traitement (33).
Figure 3 - Influence du grade SBR sur la survie des patientes atteintes de cancer du sein
invasif (32).
Chimiothérapie néo-adjuvante… 299
L’envahissement ganglionnaire
C’est le facteur pronostique le mieux connu et le plus important en cancérologie
mammaire. Depuis de nombreuses années, il est admis que la survie sans rechute et
la survie globale sont inversement proportionnelles au nombre de ganglions
atteints. Ces données ont été confirmées par de nombreuses équipes dans le cadre
du traitement néo-adjuvant (18, 34, 14, 35, 36). Dans notre étude (37), nous avons
montré que le pronostic était d’autant plus péjoratif que le nombre de ganglions
résiduels envahis était élevé (p = 5,10-6 et 9,10-7 pour la survie globale et la survie
sans rechute, respectivement). Le curage axillaire reste donc le facteur pronostique
capital, la présence de métastases ganglionnaires axillaires constituant le facteur
individuel le plus puissant, et est considéré par certains comme « indicateur » et non
comme « instigateur » de la maladie métastatique (38). La plupart des auteurs
admettent qu’un traitement adjuvant est justifié chez les patientes présentant un
envahissement ganglionnaire. En revanche, les bénéfices éventuels comparés aux
risques thérapeutiques ne sont pas en faveur du traitement de toutes les patientes
sans envahissement (39).
Le grade NPI
L’index pronostique de Nottingham (NPI), calculé à partir de la taille tumorale,
l’envahissement ganglionnaire et le grade SBR, a été validé par M. H. Galea et coll.
en 1992 (40), puis modifié de façon décisive par I. Baslev et coll. en 1994 (41).
Depuis, de nombreuses études, parfois contradictoires, ont été publiées (42-46). Son
principal mérite est de fixer un facteur (x 0,2) appliqué à la taille en millimètres de
la tumeur mammaire, associé au grade SBR et à l’atteinte des ganglions axillaires
dans la détermination d’un paramètre chiffré unique. Il semble que le NPI permette
de distinguer trois groupes à plus ou moins bon pronostic avec des taux de survie à
dix ans de 83 %, 52 % et 13 %, respectivement (40). Cependant, C. Genestie et coll.
(47) démontrent, dans des analyses uni- et multivariées, que la valeur pronostique
du NPI n’est pas significativement meilleure que celle du grade SBR. Par ailleurs, la
valeur pronostique de l’index NPI n’avait jamais été évaluée après chimiothérapie
néo-adjuvante. Dans notre étude, nous avons déterminé l’index NPI chez des
patientes atteintes d’un cancer opérable, ainsi que trois autres index évalués après
un traitement néo-adjuvant : l’index BGI (pour Breast Grading Index) permettant
d’évaluer les cas qui n’ont pas eu de curage axillaire, calculé à partir de la taille
tumorale résiduelle et du grade SBR, et deux index modifiés (MNPI et MBGI) afin
de tenir compte du grade MSBR (48). Après un suivi médian de neuf ans, notre
étude a montré la valeur de ces quatre index, qui sont inversement corrélés à la
survie des patientes (p < 0,001), comme le montrent les figures 4 et 5. Nous avons
pu constituer des sous-populations au pronostic plus ou moins défavorable, en
fonction de la valeur de l’index. En revanche, en analyse multivariée, seul l’index
MBGI retient sa valeur pronostique, avec un risque relatif de décès huit fois plus
élevé pour les patientes ayant un MBGI compris entre 4,8 et 6,6. Ainsi, le grade
300 Cancer du sein
MSBR sur la tumeur mammaire seule revêt-il une valeur statistique tout à fait
unique dans notre expérience.
Figure 4 - Analyse univariée de la survie globale et de la survie sans rechute en fonction de
l’index NPI calculé à partir du grade SBR après traitement par chimiothérapie néo-adjuvante, avec ou sans l’envahissement ganglionnaire.
Chimiothérapie néo-adjuvante… 301
Figure 5 - Analyse univariée de la survie globale et de la survie sans rechute en fonction de
l’index NPI calculé à partir du grade MSBR après traitement par chimiothérapie néo-adjuvante, avec ou sans l’envahissement ganglionnaire.
Conclusion
La réponse histologique complète ou, en son absence, le résidu tumoral quantifié
par l’index NPI, ainsi que les NPI modifiés, peuvent être appliqués dans le cadre
d’un traitement néo-adjuvant et offrent l’avantage de pouvoir « quantifier » la
maladie résiduelle, en reliant le paramètre mammaire au paramètre ganglionnaire.
Sans prétendre résumer à lui seul les facteurs pronostiques classiques utilisés pour
fixer le traitement adjuvant, il constitue un socle majeur sur lequel pourra s’appuyer
l’oncologue pour sa prescription adjuvante, aidé par d’autres facteurs comme les
récepteurs hormonaux, l’oncogène HER2-neu, etc.
302 Cancer du sein
Tableau 2 - Réponse tumorale.
Réponse clinique
Protocole
(nombre de
patientes évaluées)
Réponse complète
(%)
Réponse partielle
(%)
Réponse objective
(%)
27
28
52
43
56
33
36
62
34
40
35
36
63
90
86
83
91
69
Réponse complète
(%)
Réponse partielle
(%)
Réponse objective
(%)
14
15
38
19
26
22
35
56
46
60
57
53
49
71
84
79
83
75
Réponse complète
(%)
Réponse partielle
(%)
Réponse objective
(%)
16
21
50
45
45
28
37
43
30
48
40
66
53
64
80
93
85
94
AVCF/AVCFM (166)
NEM (112)
TNCF (69)
TXT (86)
NET (50)
FEC (40)
Réponse échographique
Protocole
(nombre de
patientes évaluées)
AVCF/AVCFM (149)
NEM (61)
TNCF (57)
TXT (52)
NET (35)
FEC (32)
Réponse mammographique
Protocole
(nombre de
patientes évaluées)
AVCF/AVCFM (149)
NEM (55)
TNCF (65)
TXT (31)
NET (20)
FEC (32)
Conservation mammaire
Protocole (nombre de patientes)
AVCF/AVCFM (166)
NEM (89)
TNCF (69)
TXT (76)
NET (45)
FEC (40)
Taux de conservation mammaire (%)
69
87
71
72
76
70
Chimiothérapie néo-adjuvante… 303
Réponse pathologique selon la classification de B. Chevallier (pRC = classe 1 + classe 2)
Protocoles
(nombre de
patientes opérées)
pRC
(%)
Classe 1
(%)
Classe 2
(%)
Classe 3
(%)
Classe 4
(%)
AVCF-M (123/166)
NEM (89)
TNCF (69)
TXT (76)
NET (45)
FEC (40)
6,6
14
34
21
13
15
3,3
8
24
14
11
7,5
3,3
6
10
7
2
7,5
7,3
27
16
53
71
80
86,2
59
50
26
15,6
5
Tableau 3 - Survie.
AVCF ± M
NEM
TNCF
TOTAL
SSR (%)
5 ans
10 ans
SG (%)
5 ans
63,7
70,7
67,7
67
55,7
51,8
49,3
54
78,2
87,2
82,7
84,3
10 ans
67,2
63,4
67,2
67
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