Historique de la découverte
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Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Le TAXOTERE, Docétaxel O O O O O OH O N H O OH O H HO O O O O Taxotere® de l’if au patient DECOUVERTE L’if, une toxicité connue depuis toujours 1856: découverte de la taxine 2 1960: début des recherches sur les propriétés anti-tumorales de l’if au NCI isolement du Paclitaxel de l’écorce de Taxus brevifolia Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient DECOUVERTE Années 1980: CNRS– Rhône Poulenc découverte fortuite de la 10-Déacetyl Baccatine III (10-DAB): • à partir des aiguilles de Taxus baccata • grâce au test « tubuline » hémisynthèse du DOCETAXEL 3 Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient PACLITAXEL / DOCETAXEL 4 Paclitaxel Docétaxel Taxus brevifolia Taxus baccata Ecorce (1g pour 10kg d’écorces sèches) Source non renouvelable Aiguilles (1g pour 5kg d’aiguilles) Source renouvelable Activité anticancéreuse in vitro + Activité anticancéreuse in vitro +++ Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient Cancer du sein: épidémiologie Cancer du sein: le plus fréquent chez la femme (1/9) 1e cause de décès par cancer chez la femme sein utérus poumons colorectal ovaire estomac LNH mélanome 5 Nombre de nouveaux cas de cancers chez la femme (année 1995) Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée autres Taxotere® de l’if au patient Cancer du poumon: épidémiologie Cancer broncho-pulmonaire: un des cancers masculins les plus fréquents responsable de 20% des décès par cancer prostate VADS poumons colorectal vessie estomac LNH Nombre de nouveaux cas de cancers chez l’homme 6 (année 1995) Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée reins autres Taxotere® de l’if au patient MORTALITE PAR CANCER Le taux de mortalité en fonction du type de cancer: Mortalité par cancer 25000 nombre de 20000 Hommes morts 15000 10000 Femmes 5000 0 re ai ov m to es ac as ré nc pa ux ta ec Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée in se -r lo co s on um po 7 Taxotere® de l’if au patient MECANISME D’ACTION Le Taxotere® agit sur les microtubules Dimères de tubuline POLYMERISATIO N DEPOLYMERISATION www.fmed.ulaval.ca/bio-11134/BIO-11134-3.1.ppt 8 Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient MECANISME D’ACTION Mis en évidence grâce au test « tubuline » caractérisation des poisons du fuseau Courbe de référence DO à 350 nm 1 9 DOCETAXEL Désassemblage en tubuline DO à 350nm Assemblage en microtubules En présence de Docétaxel Temps en minutes Référence 1 Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Temps en minutes Taxotere® de l’if au patient MECANISME D’ACTION 10 Interprétation du test « tubuline » le docétaxel permet la polymérisation de la tubuline il inhibe la dépolymérisation des microtubules interruption de la mitose Activité en phase S du cycle Action sur la division anarchique des cellules cancéreuses Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient RESUME DU MECANISME D’ACTION EMPECHEE FAVORISEE MITOSE INTERROMPUE 11 MORT DE LA CELLULE Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient ETUDES PRE-CLINIQUES Toxicologie animale 12 Administrations uniques + EI Administrations répétées sur 5j Administrations séquentielles + effets 2ndr Effets sur la reproduction Etudes in vitro Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient ETUDES PRE-CLINIQUES Toxicologie animale Administration unique 13 Paramètre (mg/m²) souris rat Chien Dose maximale non toxique < 285 < 60 < 15 Dose minimale toxique ND ND 15 Dose maximale non létale 285 80 30 DL 50 414 ND ND DL 100 > 414 240 250 Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient ETUDES PRE-CLINIQUES Effets indésirables observés: Nature de l’EI 14 souris rat chien Toxicité hématologique +++ +++ +++ Involution des organes lymphoïdes +++ +++ +++ Neurotoxicité +++ - - Toxicité testiculaire +++ +++ - Toxicité digestive - - limitante Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient ETUDES PRE-CLINIQUES Administrations répétées sur 5 jours souris 15 chien Dose quotidienne (mg/m²) Dose totale cumulée après 5j (mg/m²) Dose quotidienne (mg/m²) Dose totale cumulée après 5j (mg/m²) Dose minimale toxique 6 30 3 15 Dose maximale non létale 30 150 6 30 DL 10 60 300 ND ND DL 50 90 450 ND ND DL 100 135 630 15 75 Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient ETUDES PRE-CLINIQUES Administrations séquentielles • • • • 16 Taxotere® toutes les 3 semaines Dose totale cumulée 300 mg/m² Pas de mortalité Effets secondaires observés liés à la dose Nature de l’ EI rat chien singe Toxicité hématologique +++ +++ +++ Involution des organes Lymphoïdes +++ +++ +++ Atteintes cutanées et/ou alopécie +++ +++ +++ Désordres gastro Intestinaux - +++ +++ Atteinte testiculaire +++ - - Signes immédiats d’intolérance - Toxicité cardiaque - Neurotoxicité Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Vasodilatation, érythème cutané - - - - - Taxotere® de l’if au patient ETUDES PRE-CLINIQUES Effets sur la reproduction • Chez la rate et la lapine: effets embryo et foetotoxiques aucun effet tératogène • Chez le rat: diminution de la fertilité 17 Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient ETUDES PRE-CLINIQUES Etudes in vitro: Désorganisation du réseau intracellulaire des microtubules Cytotoxicité sur lignées cancéreuses murines et humaines Bonne pénétration dans les cellules + persistance Large spectre anti-tumoral vis-à-vis des tumeurs greffées avancées 18 Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient ETUDES CLINIQUES Etudes de phase I Détermination du profil pharmacocinétique Détermination de la dose et du schéma d’administration pour les études de phase II Etudes de phase II Etudes de phase III Essais randomisés 19 Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient ETUDES CLINIQUES Etudes de phase I, 1990 Détermination du profil pharmacocinétique • A la dose de 55 mg/m², le profil pharmacocinétique du docetaxel est bi-phasique. • A la dose de 100mg/m², le profil devient tri-phasique, signe que la demi-vie du produit est plus longue dose plus « intéressante » 20 Concentration plasmatique du Taxotere® en ng/mL t1/2α = 4 min Profil cinétique de 2 patients recevant Taxotere® à des doses de 55 et 100 mg/m² t1/2β = 36 min Docetaxel 100 mg/m² Docetaxel 55 mg/m² 1000 100 t1/2γ = 11,1h 10 Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée 4 Temps en heure 24 Taxotere® de l’if au patient ETUDES CLINIQUES Ce type d’essais a été réalisé pour une gamme de doses. Code de l'étude TAX 001 TAX 006 Dose (mg/m²) 70 85 100 70 100 Nombre de patientes 3 6 4 3 7 Durée de la perfusion (h) 1,4 1,6 2 1,1 1,1 Pic (µg/ml) 1,91 2,41 2,41 2,57 3,67 AUC (µg/ml/h) 2,79 4,1 5,93 3,48 4,59 Demi-vie (h) 4,1 13,6 18,5 6,8 18 Clairance (l/h/m²) 26,7 22,6 17 24,3 22,4 Volume de distribution (l/m²) 16 72 95 47 149 Excrétion urinaire/24h (%de dose) 3,3 2,1 3 1,8 4 % très élevé (>80%) de patients possédant un profil tri phasique % élevé de patients possédant un profil tri phasique 21 Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient ETUDES CLINIQUES Etude pharmacocinétique du Taxotere® marqué au C14 injecté en IV et en 1h, 100mg/m² chez trois patients Liaison aux protéines plasmatiques Métabolisme excrétion 22 ~ 95% ~ Taux indépendant de la concentration plasmatique en Taxotere® ~ Surtout hépatique via CYT P450 ~ Oxydation de l’ester tert-butyl ~ 4 métabolites inactifs ~ 80% fécale après 48h ~ faiblement urinaire Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient ETUDES CLINIQUES Détermination de la dose et du schéma d’administration pour les études de phase II • les toxicités limitantes: neutropénie dépendante de la dose sévère si > 110 mg/m² Toxicité sur les muqueuses sévère si perfusion de longue durée • les toxicités non limitantes anémie, thrombopénie, alopécie, hypersensibilités, rétention hydrique… Les essais de phase I ont permis de conclure à un dosage recommandé du Docétaxel de 100 mg/m² en IV en 1h toutes les 3 semaines 23 Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient ETUDES CLINIQUES Etudes de phase II, 1992 Résultats des études dans le cancer du sein métastatique • Efficacité similaire en cas d’extension métastatique viscérale • Efficacité maintenue après échec des anthracyclines • Efficacité de la prémédication par corticoïdes 24 Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient ETUDES CLINIQUES • taux de réponse supérieur aux autres agents disponibles en monochimiothérapie 60 Docetaxel 50 Paclitaxel Taux global de 40 Doxorubicine Cyclophosphamide réponse 30 objective en % de patientes Mitomycine-C Méthotrexate 20 Mitoxantrone 5-FU 10 0 Taux de réponse objective en 2e ligne thérapeutique Taux global de réponse objective en % de patientes 70 60 Docetaxel 50 Doxorubicine 40 Cyclophosphamide 5-FU 30 Méthotrexate 20 Melphalan 10 0 Taux de réponse objective en 1e ligne thérapeutique 25 Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient ETUDES CLINIQUES Etudes de phase III randomisées Taxotere® vs Vinorelbine/5FU Taxotere® vs Doxorubicine Taxotere® vs Mitomycine/Vinblastine 26 http://taxotere.com/hcp/trials/breast_trial2.asp Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient ETUDES CLINIQUES Conclusion Taxotere® semble alors l’une des substances les plus actives dans le cancer du sein métastatique en monothérapie ou en association. NB: Taxotere® donne également des résultats intéressants dans d’autres pathologies qui seront exploités pour donner naissance à de nouvelles AMM 27 Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient INDICATIONS THERAPEUTIQUES Indications thérapeutiques Taxotere® en monothérapie Posologies Cancer du sein localement avancé ou métastatique après echec d’une 100 mg/m² en IV en 1h toutes les 3 semaines Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique après echec d’une 75 mg/m² IV/1h/3sem Cancer du sein métastatique non prétraité par chimioT (2000) 75 mg/m² IV/1h/3sem 50 mg/m² IV/15min/3sem Cancer du sein après échec d’une chimioT par anthracyclines (2003) 75 mg/m² IV/1h/3sem 1250 mg/m²2/j, j1 à j14 toutes les 3sem Cancer bronchique non à petites cellules non prétraité (2003) 75 mg/m² IV/1h/3sem 75 mg/m² IV/0,5 à 1h/3sem chimioT par anthracyclines ou agents alkylants (1996) chimioT par anthracyclines (2000) Association avec Doxorubicine Association avec Capécitabine Association avec Cisplatine 28 Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient EFFETS INDESIRABLES Effets hématologiques Réactions d’hypersensibilité corticoïdes Effets cutanés et sous-cutanés Rétention hydrique diurétiques 29 Neutropénie Anémie Thrombocytopénie, … Flush Eruption, … Alopècie, altération des phanères Extravasation, … Œdème Prise de poids, … Effets gastro-intestinaux anti-émétiques Effets neurologiques Effets cardiaques: RARES Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient CONTRE-INDICATIONS 30 Grossesse – allaitement Hypersensibilité au PA ou à l’excipient Insuffisance hépatique sévère Neutrophiles < 1500/m³ Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES In vitro, démonstration de l’interaction avec : composés <-> Cyt P450 composés <-> liaison Docétaxel/protéines plasmatiques Contre-indication: Vaccin contre la fièvre jaune Association déconseillée Vaccins vivants atténués 31 Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient MECANISME DE RESISTANCE Résistance croisée de type MDR avec: Anthracyclines Alcaloïdes de la pervenche Epipodophyllotoxines 32 Altération qualitative ou quantitative de la tubuline Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient CHIMIE DU DOCETAXEL Structure de la molécule O O O O O OH O N H O OH O H HO O O O O 33 Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient CHIMIE DU DOCETAXEL Synthèse Hémi-synthèse à partir de la 10-DAB III O-GP O O-GP 10-DAB III protégée HO O H HO O O O O 34 Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient CHIMIE DU DOCETAXEL Synthèse totale très complexe: • Molécule de taille importante • Nombreux carbones asymétriques problème de sélection des énantiomères • Nombreuses étapes • 3 procédés de synthèse (pour le taxol): Holton Nicolaou Danishefsky 35 Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient CHIMIE DU DOCETAXEL Procédé de Holton 36 Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient CHIMIE DU DOCETAXEL Procédé de Nicolaou 37 Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient CHIMIE DU DOCETAXEL RSA Squelette Taxane : indispensable à l’activité Configurations 2’R, 3’S importantes pour l’activité O O O O O OH O N H O OH O H HO O O O O Chaîne latérale indispensable à la fixation sur la tubuline 38 Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Benzoyloxy indispensable : Débenzoylation 120 fois moins d’activité Oxétane : Ouverture de cycle 20 fois moins d’activité Taxotere® de l’if au patient FORMULATION GALENIQUE Solution à diluer pour usage parentéral PA: docétaxel • Insoluble dans l’eau: 2 µg/mL • Soluble dans l’éthanol: 100 mg/mL Solvant hydro-alcoolique à 13% (éthanol / eau) Excipient: polysorbate 80 39 Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient PRODUCTION Processus long et complexe: 5 sites de production européens Aiguilles d’if flacons de Taxotere® = 24 mois 40 AVRIL 2000 JUILLET 2000 DEC 2000 JUIN 2001 JUIN 2002 SEPTEMBRE 2002 Achat Récolte Extraction de la 10-DAB Production de PA Obtention de Taxotere® Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient PRODUCTION Grandes étapes de la production: Extraction : la molécule de base est extraite des aiguilles de l’if d’Europe, sur des arbres qui ont au moins 7 ans Production de PA pharmaceutiques. La fabrication de la matière active, le Docetaxel, est une chimie complexe, en plusieurs étapes, réalisées sur 3 sites d’Aventis. Production de formes pharmaceutiques. Pour obtenir une forme administrable à l’homme, il faut ajouter des excipients à la matière active. La solution est préparée à Vitry et à Dagenham. Taxotere est ensuite conditionné à Dagenham. 41 Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient PRODUCTION Production primaire • Aiguilles d’if: au moins 7 ans • Récolte en été • Teneur: 500g d’aiguilles 1 dose de 80 mg • Commandes anticipant 2 ans à l’avance les besoins en médicaments 42 plaquette Taxotere® 2003 Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Taxotere® de l’if au patient PRODUCTION production secondaire • Mise en solution: Vitry et Dagenham • Conditionnement en flacons 43 Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée Plaquette Taxotere® 2003 Taxotere® de l’if au patient CONCLUSION En 1996, une seule indication: cancer du sein Aujourd’hui, 2 indications: cancer du sein et cancer bronchique Perspectives: Indications « adjuvants et néo-adjuvants » traitement des stades précoces Amélioration des formes d’administration voie orale, fréquence d’administration Passage la barrière hémato-encéphalique traitement des métastases cérébrales 44 Espoir de recherche: Plan Cancer de Chirac Caroline Fontenier Charlotte Marmousez Louise Vallée
