EFFETS INDESIRABLES ET TOXICITE DES ANTI

EFFETS INDESIRABLES ET TOXICITE
DES ANTI-INFECTIEUX
CHEZ LES ANIMAUX
Dr. BELGUITH Jamel - A.H.U.
PHARMACIE & TOXICOLOGIE - ENMV SIDI THABET
Journée Scientifique AFRIMED – 12 Mai 2007
ANTI-INFECTIEUX
- Première classe de médicaments vétérinaires
- Traitement et prophylaxie des diverses infections
bactériennes
- Risques toxiques : effets indésirables chez les
différentes espèces animales
Usage prudent : éviter les effets toxiques
sur l’animal traité
PLAN
INRODUCTION
I- EFFETS INDESIRABLES DES MEDICAMENTS
II- TOXICITE DES MEDICAMENTS
III- EFFETS INDESIRABLES ET TOXICITE
DES ANTI- INFECTIEUX EN VETERINAIRE
CONCLUSION
I- EFFETS INDESIRABLES
DES MEDICAMENTS
DEFINITIONS
« Toute réaction nuisible, non recherchée, se produisant
fortuitement aux doses utilisées chez l’homme. » (O.M.S.)
Une réaction qui est nocive et non voulue, se produisant
à des doses normalement utilisées chez l’animal pour
la prévention, le diagnostic ou le traitement d’une
maladie ou la modification d’une fonction physiologique.»
(Article R.5141-92 du C.S.P.Fr.)
«
CLASSIFICATION
1- Effets indésirables prévisibles
 Liés aux propriétés pharmacologiques ou toxiques
du principe actif ou de ses métabolites.
 Liés à la dose :
dose
action pharmacologique
avec effets indésirables ou une réponse toxique
Ajustement de la posologie ou remplacement du
médicament
 DHS : chat +++ (ne pas dépasser 200 mg/animal)
2- Effets indésirables imprévisibles
 Indépendants des propriétés pharmacologiques
 Sans relation avec la dose
 Réactions d’ hypersensibilité : pénicillines chez les bovins
 Réactions idiosyncrasiques : sulfamides chez le chien
II- TOXICITE DES MEDICAMENTS
1-Toxicité aiguë
 Administration unique d’une forte dose de médicament.
Cas de surdosage
2- Toxicité chronique
 Administration répétée de doses thérapeutiques
pendant une période relativement longue.
Cas d’une administration prolongée
Remarque
Possibilité de toxicité :
 Lors d’utilisation hors A.M.M. :
 Espèce non destinée
 Voie d’administration non recommandée
 Par le biais des excipients : propylène glycol (IV)
La toxicité et les effets indésirables
des médicaments se manifestent sur :
 Organes de biotransformations et d’élimination : foie, rein
Systèmes de division cellulaire rapides : sang, moelle osseuse
 SNC et périphérique
 Système cardio-vasculaire
 Organes de stockage : os, dents …
 Flore digestive
III- EFFETS INDESIRABLES OU TOXIQUES
DES ANTI-INFECTIEUX EN VETERINAIRE
ANTI-INFECTIEUX
 Antibiotiques : composés d’origine naturelle
 Antibactériens de synthèse
ANTIBIOTIQUES
1-  LACTAMINES (Pénicillines, céphalosporines)
 Toxicité aiguë faible : mécanisme d’action spécifique
sur la paroi bactérienne ( peptidoglycanes)
Troubles digestifs
 Lagomorphes
- Pénicillines A (ampicilline, amoxicilline) : entérocolite
dysentériforme – voie orale ou parentérale
Troubles nerveux
 Équidés
- Pénicilline G procaïne à fortes doses (IM ) : excitation,
incoordination motrice et ataxie.
Hypersensibilité
 Bovins +++, équidés, carnivores
 France (systèmes de pharmacovigilance)
998 cas d’hypersensibilité recensés chez les bovins :
53 cas mortels
Réactions d’hypersensibilité dominées par la pénicilline G
sous forme de sel sodique surtout de sel de procaïne (IM).
Ampicilline : 6 cas
Amoxicilline : 1cas
2- AMINOSIDES
 Toxicité très élevée (action non spécifique)
 Néomycine, framycétine : emploi interdit
par voie générale
Blocage neuro-musculaire
 Perturbation de la libération de l’acétylcholine
 Accidents observés :
 Surdosage thérapeutique
 Association avec des anesthésiques
(phénobarbital, halothane, fluothane )
Néphrotoxicité
 Emploi prolongé par voie générale (>10 à 15 j)
 Tropisme important pour le cortex rénal
 Atteinte tubulaire parfois nécrose tubulaire
(protéinurie, hématurie, cylindrurie)
ATTENTION
 Insuffisants rénaux : adaptation de la dose
 Jeunes et vieux animaux : très sensibles
 Pour éviter néphrotoxicité avec gentamicine lors
traitement (5 à 6 j), cc sanguines < 10mg/ml - indice
thérapeutique de 3.
Ototoxicité
Toxicité SNC : 8ème paire des nerfs crâniens
 Branches vestibulaires : troubles de l’équilibre (réversibles)
Branches cochléaires : troubles de l’audition (irréversibles)
 Chat +++
Toxicité potentielle : néomycine – gentamicine
Jeunes bovins : néomycine 2,25 ou 4,5 mg/kg 2x/j (IM)
5ème jours : néphrotoxicité
14ème jours : ototoxicité
3- ANTIBIOTIQUES POLYPEPTIDIQUES
 Antibiotiques les plus dangereux – forte toxicité
 Toxicité : Voie générale +++, non par voies locales
(absence de résorption par voie locale)
 Colistine (la moins toxique) : indice thérapeutique 2
 Forte toxicité : mécanisme d’action non spécifique sur
les membranes biologiques
Blocage neuro-musculaire


Comparable : aminosides
Dyspnées mortelles par paralysie respiratoire
Cas les plus bénins : léthargie
Polymixines B
 Veaux : 5 mg/kg , (IM)
 2 h après : léthargie, apathie
 24 h après : ataxie
 Chiens : 8 mg/kg, (IV)
 dépression respiratoire, mort
NEPHROTOXICITE
 Lors d’emploi pendant quelques jours même à doses
normales
 Toxicité : fixation à la surface des membranes
cellulaires - Néphrite tubulaire albuminurique
 Méthane sulfonate de colistine (polymixine E) :
risque plus faible
4- LES TETRACYCLINES
 Faible toxicité : indice thérapeutique > 20
Troubles digestifs
 Inconvénient : le plus grave et le plus fréquent
 Administration orale et parentérale
 Equidés
- Soumis à un stress : entérocolite dysentériforme
 Ruminants
- Administration orale de doses élevées
 Déséquilibre de la flore de rumen
 Arrêt transitoire de la rumination
Néphrotoxicité
 Potentiellement néphrotoxique
 Bovins
 BV septicémiques : fortes doses d’Oxytétracycline
néphrotoxicité
 Solutions périmées d’oxytétracycline :
épi-anhydro-tétracyclines néphrotoxiques
ATTENTION
Ne pas administrer des solutions périmées
Chélation du calcium
 Affinité pour le calcium
 Malformation dentaire et osseuse
 Tétracyclines naturelles : fixation sur os et dents
en voie de minéralisation
 Dyscoloration dentaire (jaune-brunâtre)
 Malformation de l’émail (aplasie)
 Forte fixation sur tissus osseux du fœtus :
tératogénicité chez les chiots
 ATTENTION : Chienne gestante
Collapsus cardio-vasculaire

Injection IV rapide : tremblement, polypnée,
tachycardie, pédalage et mort

Propylène glycol (excipient) : collapsus

ATTENTION :
 Injection IV lente (> 5 min)
 Administration préalable de Ca (gluconate) IV
5- LES MACROLIDES
 Faible toxicité dans la plupart des espèces
 Exception : équidés et les lagomorphes
Troubles digestifs
 Intolérance digestive grave mortelle
 Équidés
 Érythromycine, tylosine : voie orale et parentérale
 Lagomorphes
 Tylosine : voie orale
Cardiotoxicité



Tilmicosine : voies injectables
Blocage des canaux calciques
Ovins, caprins, équins :
sensibles dose thérapeutique bovine (10 mg/kg)



5 à 10 mg/kg IV mortelle
10 mg/kg S/C ou IM Signes d’intoxication
ATTENTION :
Risque mortel chez l’utilisateur s’ injectant
accidentellement la tilmicosine
(dose importante prévue pour un bovin)
6- LINCOSAMIDES
 Lincomycine - clindamycine : faible toxicité
 Exception : équidés et lagomorphes
Entérocolite mortelle : Voies orale et parentérale
7- LES PHENECOLS
 Chloramphénicol
 Interdiction :
Décision du Ministre de la Santé Publique 1990
Troubles hématologiques
 Dépression réversible de l’érythropoïèse : doses élevées
 Aplasie médullaire irréversible indépendante de la dose
 Florfénicol
 Risque de dépression réversible de l’érythropoïèse :
doses élevées
8- LES ANTIBIOTIQUES ANTIFONGIQUES
 Griséofulvine
 Chat +++
 Tératogénicité : premier 1/3 de gestation
 Idiosyncrasie : anémie
LES ANTIBACTERIENS DE SYNTHESE
1- LES SULFAMIDES ANTIBACTERIENS

Faible toxicité
 Exception : utilisation prolongée ou doses élevées
Néphrotoxicité
 Principal danger
 Sulfamides Faiblement solubles ou dérivés acétylés
 Beaucoup moins avec sulfamides retards méthoxylés
 Risque de précipitation dans les tubules rénaux :
cristallurie, néphrite.
ATTENTION :
 Elevages industriels de volailles
 Accident fréquent : mauvaise ventilation,
défaut d’abreuvement
•


Pour prévenir ces accidents :
Abreuvement abondant des animaux traités
Limiter le traitement à 7 jours maximum
Troubles sanguins
 Administration prolongée
 Modification de la formule sanguine :
anémie aplasique, agranulocytose, thrombocytopénie
(sulfaquinoxaline, volailles)
Perturbation de la flore digestive

En relation avec large spectre des sulfamides :
 Avitaminose K : troubles de la coagulation
sanguine (Sulfaquinoxaline volailles)
Troubles nerveux
 Lors de surdosage et /ou injection IV rapide :
Ataxie, faiblesse musculaire et collapsus
 Traitement prolongé : névrite périphérique (volailles)
Idiosyncrasie
 Chien +++
 Hypersensibilité
 Hépatite
 Myosite
 Polyarthrites aseptiques
7- LES QUINOLONES
 Faible toxicité : mécanisme d’action spécifique sur
l’ADN gyrase des bactéries
Chondrotoxicité
 Après quelques jours de traitement à forte dose chez
les chiots et le poulain :
érosion du cartilage articulaire avec difficulté
locomotrice.
Troubles nerveux

Lors de surdosage

Veau
 convulsions, troubles neuromusculaires :
erreurs de dilution, des prèmélanges médicamenteux
ANTI-INFECTIEUX
EFFETS
Pénicillines
Troubles digestifs : Lp - Pen A
Hypersensibilité : BV - Pen G
Aminosides
Néphrotoxcité
Ototoxicité
Blocage neuromusculaire
Antibiotiques polypeptidiques
Néphrotoxcité
Blocage neuromusculaire
Tétracyclines
Troubles digestifs : CV, BV
Néphrotoxcité
Chélation Ca++
Macrolides
Troubles digestifs :
érythromycine- tylosine, CV- Lp
Lincosamides
Troubles digestifs : CV-Lp
Sulfamides antibactériens
Nephrotoxicité
Troubles sanguins : volailles
Quinolones
Chondrotoxicité : chiots, poulains
Troubles nerveux : veaux
CONCLUSION
L’usage des anti-infectieux n’est pas toujours inoffensif et
donne lieu parfois à des effets indésirables ou toxiques.
Toutefois, le plus important est de limiter l’apparition de
ces effets défavorables, en considérant avant tout :
 La toxicité de la molécule médicamenteuse
 La différence de sensibilité entre les espèces animales
Les antécédents rénaux, digestifs et allergiques du sujet
 La prise en compte des informations fournies par les
centres de pharmacovigilance vétérinaire.