SRAA_brady
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SYSTEME RENINEANGIOTENSINE, BRADYKININE ET PAROI VASCULAIRE Angiotensine II Bradykinine Synthèse Métabolisme Cellules cibles Paroi vasculaire Kininogène Foie Angiotensinogène Pancréas Gldes salivaires Rein Kallicréine Rénine Bradykinine Angiotensine I Cellule endothéliale Enzyme de conversion Peptides inactifs Angiotensine II Angiotensine III Angiotensine IV Angiotensine II (1-7) Régulation du système rénine-angiotensine Angiotensinogène • Oestrogènes, corticoïdes, H. thyroïdiennes, AII, inflammation, néphrectomie, traitement par IEC. • Atteintes hépatiques : cirrhose, insuffisance cardiaque Régulation du système rénine-angiotensine Synthèse de la rénine Système β-adrénergique Rénine – stimuli de la synthèse Stimulation du système β-adrénergique Artériole afférente • Etat de choc Synthèse et libération rénine PA • IC avec bas débit • Sténose artère rénale • Passage en orthostatisme… TCD - Macula densa [Na+] Régulation cellulaire de la synthèse de rénine Synthèse • Ca ++ intra-cellulaire • AMPc Synthèse • Ca++ intra-cellulaire • GMPc Prorénine Pré-prorénine Prorénine Rénine active Appareil de Golgi Stimulation aigue • Libération des stocks Rénine active Protogranule Rénine active Rénine active Granule de sécrétion Stimulation chronique • Synthèse Rénine active et prorénine • Recrutement des C hyperplasie de l’appareil juxta-glomérulaire Rénine – rétrocontôle négatif Angiotensinogène _ Rénine Angiotensine I Enzyme de conversion Angiotensine II Enzyme de conversion de l’angiotensine • Localisation: endothélium (poumon) epithélia digestif et rénal (TCP) macrophage Zn Zn EC IC NH2 COOH Forme soluble circulante dosable Forme membranaire = ectoenzyme • Enzyme non spécifique = plusieurs substrats Angiotensine I, Bradykinine, Substance P, LH-RH… • Sarcoïdose, agression de la paroi vasculaire, traitement par IEC Enzyme de conversion Polymorphisme Insertion: II Taux d’ECA bas Délétion: DD Taux d’ECA élevé ? ID Taux d’ECA intermédiaire Liaison avec pathologies cardio-vasculaires Système Circulant AII Angiotensinogène AI ATR Rénine ACE ATR Cellule Endothéliale Rénine Système Tissulaire AII ATR AI Angiotensinogène ACE Cellule Musculaire Lisse Fibroblastes Lésion vasculaire système tissulaire Rôles physiologiques de l’angiotensine II et de la bradykinine • Régulation du bilan hydro-sodé • Régulation de la pression artérielle • Remodelage vasculaire Angiotensine II Bradykinine Paroi vasculaire Paroi vasculaire Rein Surrénale Rein Kininogène Foie Angiotensinogène Pancréas Gldes salivaires Rein Kallicréine Rénine Bradykinine Angiotensine I Cellule endothéliale Enzyme de conversion Angiotensine II Peptides inactifs IEC Angiotensine III Angiotensine IV Angiotensine II (1-7) • Antagonistes: Bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II Bloqueurs des récepteurs de la bradykinine • Modèles d’animaux génétiquement modifiés Bradykinine • Diminue la PA 20 • Effet vasodilatateur PAM (mmHg) 10 0 -10 0,3 3 30 -20 -30 -40 -50 Bradykinine (nmoles/100g poids) D ’après Maddedu et coll, Circulation 1997 Placebo Bradkinine • Augmentation de la PA • Vasoconstriction PAM (mmHg) Angiotensine II 140 120 100 80 60 40 20 0 0 3 7 Temps (j) D’après Tsutsumi et coll, JCI, 1999 Placebo Angiotensine II 14 P1 r P2 Q l Q = P1 - P2 / R DP = Q . R R = 8. n . l / . r4 n = viscosité sanguine; l = longueur du vaisseau; constantes à court terme R = k / r4 PAm = Qc . RAS résistances artériolaires Vasoconstriction artériolaire r RAS PAm Vasodilatation artériolaire r RAS PAm L ’angiotensine II et la bradykinine sont impliqués dans le remodelage vasculaire – directement par leurs effets sur la croissance cellulaire et sur la production de matrice extracellulaire. – indirectement en modifiant le niveau de PA. Loi de Laplace simplifiée R h t Pt Force orthogonale= P transmurale Force tangentielle = Contrainte pariétale t=P.r/h Récepteurs de l ’angiotensine II et de la bradykinine 7 domaines trans-membranaires liés aux protéines G AII BK AT1 AT2 ? PLC/PLD PLA2 PLCB1/B2PLA2 AT1 PLC/PLD PLCB1/B2PLA2 PLA2 Bradykinine - Formation de prostacycline (PGI2) Bradykinine Cellule Endothéliale PLA PC 2 Cyclo-oxygénase I Inflammation AA Lipooxygénase Leucotriènes PGH2 PGI2 synthase PGI2 AC ATP AMPc PKA Cellule Musculaire Lisse Ca++ Relaxation Effet anti-prolifératif Bradykinine – formation de NO Prolifération CE Angiogénèse Bradykinine B2 PLC VEGFR-2 Ca++ + L-arg citrulline + NO + eNOS NO GTP Guanylate cyclase GMPc PKG Relaxation Effet anti-prolifératif CML/fibroblaste Kininogène Rats BN Kallicréine Défaut d ’angiogénèse tumorale • vasodilatation flux – dépendant • Cardiopathie hypokinétique Bradykinine ACE Peptides inactifs TA et néphropathie si diabète B2 • TA avec cardiomyopathie • résistances coronaire et rénale Angiotensine II - Effets biologiques cellulaires des récepteurs AT1 AII AT1 PLC/PLD Ca++/ PKC Cellule endothéliale CML / fibroblaste Cellules circulantes Production de NO AT1 PLA2 ROS NADH NADPH oxydase Inactivation du NO Ponts acto-myosine Hypertrophie / croissance matrice extra-¢ / fibrose Effet pro-coagulant Pro-inflammatoire Contraction de la CML Angiotensine II Entrée Ca++ Canal CaL AT1 MLC PLC PKC IP3 DAG Ca++ MLC-kinase MLC phosphatas Récepteur IP3 MLC- P PKC • Stimulation MLC kinase Ca++ • Inhibition MLC phosphatase • Régulation protéines régulatrices Pont actine-myosine Croissance cellulaire Angiotensine II EGF-R AT1 PLC Ras Ca++ MAP-kinases c-fos, c-jun PKC Synthèse protéique • Hypertrophie cellulaire • MEC • Prolifération Effets pro-coagulant et pro-inflammatoire Angiotensine II PAI-1 Chemokines: MCP-1, IL-8, IP-10... ROS Molécules d ’adhésion: NF-B VCAM-1, ICAM-1, P-sélectine... Chemo-attraction Activation Adhésion Cytokines: IL-6, TNF-, IL-1 Prolifération Différentiation Relations entre la BK et l’AII dans la CML Bradykinine Angiotensine II NO AT1 PLC ROS GTP Guanylate cyclase GMPc PKC Canal Ca L Ca++ MLC kinase PKG Relaxation Contraction Dépression de la Vasodilatation Inflammation Dysfonction Endothéliale Agrégation Plaquettaire Alain Nitenberg 2002 Hypertrophie / Hyperplasie des Cellules MusculairesLisses Diabète et Dilatation Endothélium-Dépendante Diamètre Coronaire (% Base) *** Témoins Diabétiques *** *** 140 *** 120 ** *** 100 NS 80 NS 60 ** *** Diabétiques vs Témoins **P<0,01 **P<0,001 (vs Base) Base p<0,01 p<0,001 p<0,001 10 M-8 -7 10 M 10 M Nitenberg et coll. Diabetes 1993; 42: 1017-1025. -6 p<0,001 NS -5 10 M ISDN SUJET TÉMOIN DIABÉTIQUE Dysfonction endothéliale « Découplage » de l’activité de eNOS Ca-Calmoduline Caveoline 1 Hsp 90 Akt kinase LDL-oxydées Hyperglycémie AII, ET Arg / ADMA NADPH / O2 BH4 Phosphorylation eNOS NO Déficit en folate/ hyperhomocystéinémie Anion superoxyde AII Dysfonction endothéliale Kininogène Angiotensinogène Kallicréine Rénine Bradykinine Angiotensine I ECA B2 IEC NO, PGI2 Vasodilatation Inhibition de la prolifération Angiogénèse Angiotensine II AT1 Vasoconstriction Hypertrophie / prolifération Pro-inflammatoire Pro-coagulant IEC et études cliniques • HTA (prévention Ire et IIre) – Effet de l’AII sur les AVC? • Insuffisance cardiaque • Fonction rénale • Post-infarctus du myocarde / Remodelage ventriculaire / prévention de l’IDM – « événements ischémiques » – de la survenue des cancers ( effet antiangiogénique?) Rôle de la BK? Rôle de l’AII et des récepteurs AT2? Effet propre des IEC (captopril)? • Rôle de l’AII dans l’angiogénèse • Rôle du récepteur AT2 • Rôles des métabolites de l’AII Angiotensine II et angiogénèse (tumeur / ischémie) AII AT1 PLC CE AT1 PLC ? + eNOS + NO L-arg VEGF NO NO Angiogénèse Ca++ Angiotensinogène Rénine Angiotensine I ECA Angiotensine II AT2 AT1 Vasoconstriction Hypertrophie / prolifération Effet? Pro-inflammatoire Pro-coagulant Angiotensinogène 0 à 4 gènes niveau de PA proportionnel au nombre de copie de gènes Rénine Angiotensine I ECA PA et anomalies rénales Angiotensine II AT1 AT2 PA et réponse à l ’AII PA et réponse à l ’AII AT2 Synthèse de kininogénase et de BK par la paroi vasculaire Relaxation CML et PA Hypertrophie cellulaire Apoptose Effet anti-angiogénique Métabolites de l'angiotensine II Angiotensine I ECA / ECA 2 Chymase NEP Angiotensine II (1-7) Récepteur spécifique Angiotensine II APA Angiotensine III AT1 & AT2 APA APN Angiotensine IV APN Peptides inactifs AT4 Effets des métabolites de l’angiotensine II Chemo-attraction Activation Adhésion Angiotensine II (1-7) Angiotensine III Angiotensine IV NF-B Contraction / hypertrophie Relaxation / Inhibition de la prolifération Prolifération Différentiation Kininogène Angiotensinogène Kallicréine Rénine Bradykinine Angiotensine I ECA B2 NO, PGI2 Angiotensine II ATII (1-7) AT2 Vasodilatation Inhibition de la prolifération Angiogénèse Hypertrophie Apoptose AT1 ATIII; ATIV Vasoconstriction Hypertrophie / prolifération Pro-inflammatoire Pro-coagulant
