3. Pharmacologie du SRA

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Pharmacologie du SRA
Introduction
Constituants du SRA
- Angiotensinogène  angiotensine I (décapeptide)
angiotensine II (octapeptide)  angiotensine III
(heptapeptide)
 Rénine (1)
 Enzyme de conversion (2)
 Aminopeptidase (3)
1) Angiotensinogène
- Fabriquée par le foie
- Structure proche des glycoprotéines
- Synthèse et sécrétion dans un certain nombre de tissus : cerveau, rein, glandes surrénales, vx, cœur) 
proportions plus faibles (1 à 5% de la production du foie)
- Production nettement ↗ par
 les estrogènes et glucocorticoides  ↗ expression de son gène de synthèse.
 Autres facteurs : ↗ hormones thyroidiennes, sd inflammatoire, ↗ angiotensine II
- TTT chronique par les IEC entraîne également une ↗ de la libération d’angiotensinogène
2) Rénine
- Enzyme appartenant à la classe des protéases
- Gènes rénine humaine ont été clonés et les séquences aa sont parfaitement définies
- Synthèse de la forme inactive (pro-rénine) commence par la synthèse au niveau des cellules myo-épithéliales de
l’artériole afférente de l’appareil juxta-glomérulaire d’un précurseur de pré-pro-rénine) laquelle pourra
 Soit être libérée sous cette forme inactive dans la circulation sanguine
 Soit après maturation dans les granules IC, être transformée en rénine qui sera à son tour libérée dans la
circulation.
- La rénine sous sa forme mature active est essentiellement sécrétée au niveau du rein
- La rénine active va agir en tant qu’enzyme protéolytique
 Agit spécifiquement sur l’angiotensinogène qu’elle coupe au niveau de la leucine pour la transformer en
angiotensine I.
3) Enzyme de conversion de l’angiotensine I
- Enzyme ubiquitaire chez les mammifères, capable d’hydroxyler les 2 derniers aa de l’extrémité carboxyle de
peptide
- Capable d’hydrolyser en plus de l’angiotensine I et de la bradykinine, de nombreuses autres substances comme
l’enképhaline, substance P et la LH-RH.
Enzyme de conversion membranaire

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- Des cellules endothéliales (en particulier vx pulmonaires) et des cellules épithéliales
- Dans le cas des cellules endothéliales : le segment EC qui porte 2 sites actifs flotte dans le courant circulatoire.
La concentration est d’autant plus importante que l’organe est richement vascularisé
- Dans le cas des cellules épithéliales, le segment EC se trouve au niveau du pôle luminal de ces cellules
 Tubule contourné proximal : peptide filtré
 Plexus choroïde : peptides tels que l’enképhaline ou substance P
 Lumière intestinale : peptide intestinaux.
Forme testiculaire
Enzyme de conversion circulante
- Ne comporte que les 2 parties extra-membranaires
- Grande diffusion dans l’organisme
- Son taux plasmatique ↗ au cours de certaines pathos (sarcoidose, silicose, hyperthyroidie) ou au cours de
certains TTT.
4) Angiotensines
- Angiotensine I : dépourvu d’activité pharmaco intrinsèque. La perte de ses 2 derniers aa sous action de l’EC
permet formation de angiotensine II (octapeptide actif)
Effets vasculaires de AII
- Puissant VC (40x plus puissante que NA) : touche les artérioles pré-capillaires
- Mécanismes directs : ↗ concentration Ca2+ intra-cytosolique (effet contractile)
- Mécanismes indirects : médiés par système neurovégétatif
- ↗ tonus OS par 3 mécanismes
 Stimulation des R pré-synaptiques
 Stimulation de la libération des catécho à partir de MS
 Action facilitatrice des transmissions ganglionnaires.
- Action sur la trophicité vasculaire : stimulation de la synthèse protéique ainsi qu’une hypertrophie et
hyperplasie cellulaire qui peut expliquer l’épaississement pariétal artériel constaté en physiopath.
Effets cardiaques (AII)
- Effets directs : existence de R spécifique à AII au niveau des myocytes auriculaires et ventriculaires et au niveau
du tissu de conduction
 Effets inotropes et chronotropes positifs
 Actions trophiques.
 Pourrait être à l’origine d’une hypertrophie cardiaque si utilisation comme facteur inducteur des réponses
de croissance du myocarde
- Effets indirects :
 Effets inotrope négatif
 Par le biais de l’Amélioration de la post charge
 Surcharge entraînée par la VC provoque des phénomènes d’étirement  stimulation de la synthèse
protéique totale.
Effets rénaux AII
- Effets directs :
 Action VC  ↘ flux sanguin rénal (s’exerce surtout au niveau efférent :  régulation débit rénal et maintien
relatif de la FG en cas de ↘ importante de la PA systémique)
 Action directe sur la réabsorption de Na au niveau du TCP par activation de l’échangeur Na+/H+
 Effet inhibiteur direct de la sécrétion de rénine.

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- Effets indirects :
 Par le biais de son action sur PA systémique, le tonus OS, la sécrétion d’aldostérone et le SNC.
5) Aldostérone
- Hormone minérolo-corticoide synthétisée au niveau du cortex surrénalien à partir du cholestérol
- Synthèse et sécrétion activées en particulier par AII par le biais d’une action sur des R spécifiques qui par
l’intermédiaire d’une PLC va ↗ le Ca2+ IC
- Autres activateurs de la sécrétion d’aldostérone : kaliémie, ACTH ++, Na, catécho, PG.
Action au niveau du rein : TCD et partie initiale du tube collecteur : réabsorption de Na en échange avec les ions K.
Action cardiaque : production accrue de collagène, hypertrophie myocardique.
I) Pharmacologie des IEC
1) Indications thérapeutiques des IEC
- HTA : pour tous les IEC
- IC (NYHA I à IV) : par dysfonction systolique u VG  ↘post-charge + prévention du remodelage.
- IDM : dès les 24 premières heures si situation hémodynamique stable et post-infarctus
- Pour certains IEC : néphropathie débutante en cas HTA et/ou diabète, protéinurie  ralentissement de la
progression de l’atteinte rénale.
IEC et néphropathie diabétique
- Stabilisation de IR
- Amélioration de l’hémodynamique rénale (↘ P intra-glomérulaire : source de détérioration de la MB et perte
des néphrons fonctionnels)
- ↘ du débit de protéinurie
- Intérêt particulier dans HTA du diabétique.
2) Pharmacocinétique
- Médicaments bien résorbés : le plus souvent sous forme de pro-médicaments lipophiles)
- Soit directement actifs (ex captopril) soit hydrolyse en métabolites actifs pour la plupart des autres qui sont des
pro-médicaments
- ½ vie : variable 3h pour captotpril, jusque 24H pour lisinopril
- Eliminés par voie rénale : adaptation posologie chez IR
- 1 à 2 prises par jour.
3) Effets indésirables
- Motivant l’arrêt du TTT
 Toux sèche : due à l’accumulation de bradykinine et substance P, survenant dans la semaine à 6 mois après
mise en route du TTT
 Angio-œdème : accumulation de bradykinine ; au niveau de la face, lèvres, paupières, langue, VAS (œdème
de Quincke  pronostic vital), épithélium intestinal = diarrhée, muqueuses génitales +/- urticaire aiguë
 ↗ de la créatininémie > 30% si hypovolémie efficace avant mise sous TTT (ex diurétiques, régime désodé).
- Autres :
 hypoTA : orthostatique ou non (possible dès la 1ière prise si stimulation préalable du SRA)
 IRA
 hyperK surtout si IR, diabète, prise de K, diurétiques d’épargne potassique
 risque accru d’hypoglycémies chez le diabétique sous insuline ou sulfamides
 troubles cutanés

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 trouble du goût : dysgeusie, ageusie, neutropénie surtout avec captopril.
4) Interactions médicamenteuses.
- Autres anti-HTA
- Diurétiques si TTT préalable : risque hypoTA, IRA (hémodynamiques systémique et rénales devenues
dépendantes du SRA) mais associations recommandées du fait de sa synergie anti-hypertensive.
- Sels de K et diurétiques d’épargne de K
- Risque de l’association au lithium : adapter la fose de lithium avec renforcement du suivi thérapeutique
(lithiémies)
- AINS : risque majoré d’IR (surtout si patient âgé et/ou déshydraté) : inhibition de la synthèse de PG VD sur
artériole afférente glomérulaire (+ inhibition VC artériole efférente glomérulaire  ↘ pression dans les
capillaires glomérulaires)
5) Contre-indications
- Sténose bilatérale des artères rénales ou sur rein fonctionnel unique
- Déplétion hydrosodée marquée
- Angio-œdème sous IEC ou en autre origine (héréditaire par déficit en c1 estérase)
- Grossesse+++ : passage placentaire  oligoamnios, RCIU, mort fœtale in utéro, anurie néo-natale
- Allaitement.
II) ARA II
1) Indications
- Surtout HTA :
 seuls ou dans le cadre de combinaisons fixes surtout hydrochlorothiazide,
 mais aussi amlodipine
 parfois tri-thérapies dans une seule présentation avec amlodipine et HCT.
- Spécifique
 Losartan, irbésartan : ralentissement de la progression de IR chez diabétiques de type 2 avec protéinurie
 Avec cardésartan et valsartan : IC avec dysfonction systolique lorsque les IEC ne peuvent pas être utilisés//
association possible…
2) PC, CI, RI, IM
- PC :
 Bonne résorption digestive
 Métabolisme hépatique variable d’un sartan à l’autre
 Elimination bilio-fécale
- CI : sténose bilatérale des artères rénales et grossesse
- EI : idem IEC mais angio-oedèmes bcp plus rares, pas de toux
- IM : idem IEC dont diurétiques, K, lithium, AINS.
III) Inhibiteur de la rénine
- Aliskiren (resilex ®) : seul inhibiteur de la rénine actuellement utilisé en thérapeutique.
- Action inhibitrice directe et sélective de la rénine
- Biodisponibilité 2/3% diminuée su repas riche en graisse
- ½ vie = 40h : excrétion biliaire (PC PgP dépendante), pas d’ajustement si IR
- Indications : HTA
- EI :
 Fréquent= diarrhée parfois sévère

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 Angio-oedèmes
 hyperK
 autres effets liés au blocage du SRA.
Risque du double blocage du SRA
- Blocage le plus complet proposé comme souhaitable : pour une plus grande efficacité pour s’opposer aux effets
délétères d’une activation excessive de ce système
- Données récentes
 Pas de bénéfice par rapport à une monothérapie
 Mais surmortalité au moins en dehors de IC
 ↗ des complications
- Risque plus particulièrement mis en avant avec aliskiren
 Arrêt de l’étude ALTITUDE en raison de la survenue d’événements CV et IR chez les diabétiques en
association avec autre bloqueur du SRA d’où une nouvelle indication : PAS D’ALISKIREN AVEC IEC OU ARA II
EN CAS DE DIABETE 1ou 2 OU IR.
Quel bloqueur du SRA privilégier ?
- Pas de données comparatives suffisantes pour aliskiren
- Les données de morbi-mortalité sont plus en faveur des IEC (à privilégier dans HTA)
- Réserver les ARA II si intolérance aux IEC (toux).