Antidote dans les intox digitaliques, éthylène

Antidote dans les intoxications
digitaliques,
éthylène-glycol,
cyanhydrique,
et envenimements
Renaud LEPAUL ERCOLE
DESC Réa med Déc 2006
Antidote
• Définition: « médicament ou dispositif
médical dont l’action spécifique a pu être
établie chez l’homme et l’animal, capable:
– soit de modifier la cinétique du toxique,
– soit d’en diminuer les effets au niveau de
récepteurs ou de cibles spécifiques,
– et dont l’utilisation améliore le pronostic
fonctionnel ou vital de l’intoxication. »
(Pr F.Baud)
Différents Antidotes
1- Antidotes toxicocinétiques
- charbon activé (biodisponibilité ↓)
- immunothérapie
- fomépizole (métabolisme ↓) / NAC
2- Antidotes toxicodynamiques
- flumazénil (récepteur antagoniste)
- catécholamines
Intoxications à la digoxine
Intoxications à la digoxine
anticorps spécifique
• Fab:
– sérum de mouton immunisé contre un complexe
digoxine/albumine.
– fragments d'immunoglobuline (Fragment Antigen Binding
Fab) fixent l'antigène.
– les anticorps antidigoxine se lient aux glucosides
cardiotoniques
• Neutralisation de la digoxine empêchant sa fixation
au site d’action
– Formation de complexes immuns stables dans le
compartiment vasculaire
– élimination urinaire, demi-vie: 10 à 20 H
–  des taux plasmatiques,  de la digoxine libre
Intoxications à la digoxine
• Indication du traitement
– Diagnostic certain (CAP)
– Symptomatologie clinique ou paraclinique
– Résistance au traitement symptomatique
• Facteurs pronostiques guident la posologie
• Cinétique des concentrations plasmatiques
du toxique inutile
Intoxications à la digoxine
indications de la posologie
• Neutralisation équimolaire
–
–
–
–
–
FV ou TV
Bradycardie < 40 (résistante à 1mg d’Atropine)
Choc cardiogénique
Kaliémie> 5,5
Infarctus mésentérique
• Neutralisation semi-molaire
–
–
–
–
–
–
Masculin
Plus de 55ans
Cardiopathie pré-existante
BAV (qq soit le degré)
Bradycardie < 50 (résistante à 1mg d’Atropine)
Kaliémie> 4,5
Intoxications à la digoxine
calcul de la dose
• 1 flacon de 80 mg neutralise 1mg de digoxine
• Dose ingérée connue
QSI qté supposée ingérée (mg)
– Q = QSI x F
F biodisponibilité (0,6 digoxine/1
digitaline)
• Dose ingérée inconnue, concentration connue
– Q = DG x VD x P x10-3
DG concentration plasmatique (ng/ml)
VD volume distribution (5,61 l/kg digoxine
/0,56 digitaline)
P poids patient (Kg)
• Intoxication aigüe (dose concentration inconnue)
– 6 flacons en dose de charge
– 4 flacons sur 8 heures
Intoxications à la digoxine
Effets secondaires
• Effets secondaires
– Rash cutané
– Urticaire
– frissons
– Thrombopénie
• FdR:
– asthme
– ATCD allergique
• Redigitalisation : Récurrence de signes toxiques après
l’élimination des Fab
•Nausées, vomissements, arythmie ,
•après neutralisation infra molaire
-Taboulet P, Baud FJ, Bismuth C.Clinical features and management of digitalis
poisoning. Rationale for immunotherapy. J toxical 1993,31:247-260.
-Recommandations d’experts. Intoxication grave par les médicaments et
substances illicites en réanimation. Réanimation 15 (2006) 332-342
L’intoxication par l’Ethylène Glycol
L’intoxication par l’Ethylène Glycol
• Éthylène glycol
– absorption en 2 heures
– Biodisponibilité 100%
– Métabolisme hépatique
– Élimination urinaire
• Dosage CAP
– Dans sang ou urines confirme l’intoxication
– Pas de dosage des métaboliques
ADH
Somnolence

Acidose métabolique sans lactates 
Hypocalcémie

Cristaux d’oxalate de calcium
cerveau coma convulsion
rein nécrose tubulaire
cœur myocardite
L’intoxication par l’Ethylène Glycol
• Traitement symptomatique
– Lavage
– hyper hydratation
– Bicarbonates
• Traitement antidotique
– Inhiber le métabolisme de EG
– Éthanol versus 4MP (fomépizole)
L’intoxication par l’Ethylène Glycol
antidote ETHANOL
Substrat compétitif de l’ADH
– Évite la production des métabolites
– Posologie:
• 0,6g/kg en dose de charge
• Suivi de 50 à 150 mg/kg/h en fonction de la
concentration de l’éthanol plasmatique (but: 1g/l)
– EII:
ébriété
tble conscience
hypoglycémie
l’intoxication par l’Ethylène Glycol
antidote FOMEPIZOLE
Substrat compétitif de plus grande affinité
– Blocage de l’ADH
– ↑ Demie vie de EG (3 à 12h)
– Posologie:
•
•
•
•
15mg /kg en dose de charge
10mg/Kg toutes les 12 h
En cas d’hémodialyse, ↑ 1mg/Kg /h
Durée du ttt fonction [ EG]pl
– EII rares:
nausée vertiges
réactions allergiques
douleurs aux sites d’injection
↑ transaminases transitoires
l’intoxication par l’Ethylène Glycol
• Devant la gravité neurologique et rénale et
l’innocuité du Ttt :administration la plus précoce
avant la confirmation toxicologique
• Rare (30 cas en 8 ans)
• Éthylène glycol dans
– Liquide de refroidissement
– Antigel
– Solvant industriel
Brent J, McMartin K, Phillips S et al. Fomepizole for the treatment of
ethylene glycol poisoning. Methylpyrazole for Toxic Alcohols Study
Group. N Engl J Med, 1999, 340 : 832-838.
Mégarbane B. Intoxication aigüe par éthilène glycol. Orphanet. Mars 2003
Intoxications aux cyanhydriques
Intoxications aux cyanhydriques
• Intoxication aigüe
– Exposition professionnelle (sels de HCN métallurgie)
– Incendie (très volatile)
– Ingestion volontaire
• Intoxication chronique
– Plantes cyanogènes (amandes amères, manioc,
noyau abricot/cerises)
Intoxications aux cyanhydriques
toxicité par hypoxie
• Inhibition de la cytochrome oxydase mitochondriale
par liaison fer trivalent entrainant l’hypoxie
• Traitement symptomatique
– Oxygénothérapie impérative
– Théoriquement, le rôle de l'oxygène dans l’intoxication au
cyanure est difficile à expliquer parce que l'inhibition de
la cytochrome oxydase n'est pas compétitive.
– L'expérimentation animale a néanmoins montré que l'oxygène a une
action sur la réactivation de la cytochrome-oxydase.
– Le patient sera placé sous ventilation assistée à l’oxygène pur
pendant 3 h. Au-delà, la fiO2 sera réduite à 40 puis à 30 %.
• Puis traitement antidotique le plus tôt possible
Intoxications aux cyanhydriques
les antidotes différents
• Les sels de Nitrites
4-Diméthylaminophénol (4-DMAP ®)
Thiosulfate de soude (Na2S2O3)
Hydroxocobalamine (Cyanokit®)
• Dans la littérature, les schémas proposés pour le
traitement de l’intoxication aux cyanures varient selon
les pays.
• Aux Etats-Unis, le traitement se base sur l’administration
de nitrite d’amyle + nitrite de soude + thiosulfate de
soude.
• En Allemagne, on recommande l’association nitrite
d’amyle + 4-DMAP + thiosulfate de soude.
• En France, on utilise une préparation concentrée
d’hydroxocobalamine
Intoxications aux cyanhydriques
Sels de nitrites et -DMAP
Les Méthemoglobinisants
• NITRITES:
– Formation de méthémoglobine
– MetHB +HCN ->cyanméthémoglobine (dérivé non
toxique excrété par les urines)
• 4-DMAP:
• Les méthémoglobinisants peuvent provoquer
– chute de la tension
– La méthémoglobinémie est mal contrôlable et peut
provoquer une hypoxie.
• Ils ne sont indiqués que dans le cas où l’hydroxocobalamine
fait défaut ou n’agit pas suffisamment.
Intoxications aux cyanhydriques
Thiosulfate de soude
• Na2S2O3 + HCN HSCN
cyanure en thiocyanate par l’intermédiaire
d’une enzyme hépatique la rhodanèse
• Efficace même si arrét respiratoire aussi
longtemps qu’il n’y a pas d’arrét cardiaque
• · Thiosulfate de soude: 12.5 g
(50 mL d’une sol. à 25% ou 125 mL d’une sol a
10%) en i.v. lente sur 10 à 20 min
(enfants 0.4 g/kg PC = 1.6 ml/kg d’une sol. à 25% ou 4 mL d’une sol.
à 10%).
N’existe pas en France
Intoxications aux cyanhydriques
Hydroxocobalamine (Cyanokit®)
• L’administration de fortes doses d’hydroxocobalamine est
actuellement considérée comme le traitement de choix
• (OH)B12 + HCN -> CNB12 cyanocobalamine
• Le principe du traitement est la substitution d’un radical
hydroxyle au niveau du cobalt par un groupe cyanyl avec
formation de cyanocobalamine (vitamine B12), éliminée dans
les urines.
• EII coloration rosée peau muqueuse urine
allergique (sulfite).
• Le Cyanokit® comprend 2 flacons de 2,5 g
• En pratique, on injecte successivement les 2 flacons en 15
minutes par flacon, soit une dose totale de 5 g en 25 à 30
minutes.
•
Si une dose supplémentaire s’avère nécessaire, on l’administre en IV lente en 20
minutes à 2 h.
•BAUD F et al Elevated blood cyanide concenttrations in victims of smoke
inhalation. N Engl J Med 1991;325:1761-6
•BISMUTH et al toxicologie clinique Flammarion Paris 2000
Envenimations
•
Ensemble des manifestations locales et
générales induites par la pénétration dans
l’organisme d’une substance toxique produite
par un animal venimeux
1. Arthropodes:
- hyménoptères
- lépidoptères
- arachnidés
- scorpions
- tiques
2. Vertébrés:
- serpents
- poissons
Morsure de vipère
Morsure de vipère
• Diagnostic biologique et pronostique: test ELISA (1984)
Venémie détectable dès la 30ème mn avec une ½ vie de 8
à 12 h.
(Hum, experim toxicol, 1994)
•
-
Immunothérapie:
Calmette (1892): 1er sérum antivenin.
Peu efficace selon les études des années 80-90.
Sérothérapie
immunothérapie.
Recommandée dans les envenimations graves
(grade 2 et 3)
(Audebert,exp toxicol,1994)
Morsure de vipère
• Une immunothérapie antivipérine composée de fragments
purifiés F(ab)2 d’anticorps contre les venins de
vipera
aspis,
vipera berus
et vipera ammodytes
est disponible sous le nom de Viperfav®
• Fragments F(ab’)2 ovins sont d’élimination plus lente et
moins immunogènes. (réactions secondaires graves dans
6% des cas).
• Schéma d’administration :
– perfusion en 1 h d’une dose de 4 ml diluée dans 100 ml de sérum
physiologique.
– On peut administrer une seconde dose 4 h après la fin de cette
perfusion