Conséquences immédiates et à distance de la ménopause induite

Conséquences immédiates et à distance
de la ménopause induite (chez les patientes
atteintes d’un cancer du sein) : les « remèdes »
Dr Joëlle Desreux
Prof JM Foidart
Pourquoi ?
 Sur-diagnostic et sur-traitement : 30 %
 Effets à court terme : impact de la compliance totale
à l’hormonothérapie adjuvante sur la mortalité par
cancer
 Effets à long terme :
 Amélioration des performances thérapeutiques 
allongement de l’espérance de vie
 Ménopause précoce ou prématurée induite  morbidité et
mortalité à long terme
Pourquoi ?
 Sur-diagnostic et sur-traitement : 30 %
 Effets à court terme : impact de la compliance totale
à l’hormonothérapie adjuvante sur la mortalité par
cancer La gestion de la qualité de vie et la maîtrise
des effets délétères à long terme sont de plus
en :plus importantes.
 Effets à long terme


Amélioration des performances thérapeutiques 
allongement de l’espérance de vie
Ménopause précoce ou prématurée induite  morbidité et
mortalité à long terme
Types de ménopauses induites




Aménorrhée chimio-induite transitoire ou permanente (
facteurs prédictifs : âge > 40 ans, CMF, grossesses antérieures*
) : conséquences de la chimiothérapie intriquées avec celles de
la ménopause induite
Aménorrhée transitoire sous agonistes LHRH : effets
réversibles
Ovariectomie bilatérale adjuvante
Salpingo-ovariectomie bilatérale prophylactique (mutations
BRCA)
*Minisini A, Anticancer Drugs, 2009
Effets à court terme de la ménopause induite
 370 femmes ≤ 40 ans, milieu social favorisé,
89 % chimiothérapie, 49 % tamoxifène,
questionnaires, ±2 ans après diagnostic
Leining, Ann Oncol, 2006
Symptômes amplifiés si :
• chimiothérapie
• aLHRH
• ménopause induite
• grossesse après cancer du sein
• anxiété pré-existante
• difficultés financières
Bouffées de chaleur : clonidine vs venlafaxine
 60 patientes cancéreuses, cross-over study
Venlafaxine 75 mg
Clonidine 50 μg
8 semaines
8 semaines
2 sem wash-out
p > 0,05
2 sem
Tendance non significative à
plus d’abandons lors de la
prise de venlafaxine.
Buijs, Breast Cancer Res Treat 2009
Bouffées de chaleur : venlafaxine vs gabapentine
Venlafaxine 75 mg
Gabapentine 900 mg
4 semaines
4 semaines
2 sem wash-out
 Efficacité semblable (≈ 66 % de réduction)
 Toxicités :
 Venlafaxine : nausées, perte d’appétit, constipation,
troubles de l’humeur
 Gabapentine : vertiges et augmentation de l’appétit
 Préférence des patientes : Venlafaxine
Bordeleau JCO nov
Bouffées de chaleur : progestatifs
 Acétate de megestrol 20 mg/j 6 mois diminue d’au
moins 75 % les bouffées de chaleur chez 77 % des
femmes (placebo : 13 %) p< 0,0001*
 Depoprovera© diminue en 6 sem d’au moins 50 %
les bouffées de chaleur chez 74 % des femmes
(venlafaxine 75 mg : 46 %) p< 0,0001**
 Inocuité non prouvée sur le risque de récidive
*Goodwin JCO 2008
**Loprinzi JCO 2006
Bouffées de chaleur
 Thérapie Cognitive Comportementale :
information, relaxation, gestion du stress, correction de
comportements inadéquats (6 séances 1x/sem)
ET/OU
 Activité physique (3h/sem sport vigoureux aérobie,
entraînement personnalisé) : endorphines régulant le
centre thermorégulateur de l’hypothalamus
Etude en cours à Amsterdam (Duijts BMC women’s health
2010)
Yoga
37 patientes, randomisées yoga 8 sem vs liste d’attente
Le yoga est systématiquement proposé aux patients cancéreux au MD Anderson
et au Memorial Sloan-Kettering.
Carson J, Support Care Cancer 2009
Yoga
Phytooestrogènes : sécurité
 Cohorte LACE (North Carolina & Utah) :
1954 patientes, suivi 6,31 ans, 1 questionnaire, 282
récidives : tendance à moins de récidives chez les
femmes postménopausées sous tamoxifène.
(Meilleure hygiène de vie?)*
 Fortes doses de soja alimentaire chez les Chinoises :
mortalité par cancer du sein plus faible chez les ER+,
avec ou sans IA (imprégnation depuis l’enfance?).**
*Guha, Breast Cancer Res Treat 2009
**Kang X. CMAJ 2010
Phytooestrogènes : sécurité
 Cohorte LACE (North Carolina & Utah) :
1954 patientes, suivi 6,31 ans, 1 questionnaire, 282
récidives : tendance à moins de récidives chez les
femmes postménopausées sous tamoxifène.
(Meilleure
hygiènelede
vie?)*
Ne pas interdire
soja
chez les asiatiques qui en
 Fortes doses ont
de soja
alimentaire
chez les Chinoises :
toujours
eu l’habitude
mortalité par cancer du sein plus faible chez les ER+,
avec ou sans IA (imprégnation depuis l’enfance?).**
?
*Guha, Breast Cancer Res Treat 2009
**Kang X. CMAJ 2010
Phytooestrogènes : efficacité
 Meta-analyse Cochrane 2007 : pas différent du
placebo mais études très hétérogènes et cancers du
sein exclus.
?
Arthralgies ménopausales
 Effets complexes et dose-dépendants des stéroïdes




sexuels sur le cartilage, l’os et la synovie
Effets des THM sur les arthropathies : données
contradictoires
Faibles corrélations entre les lésions radiologiques et la
perception des douleurs
Effets bénéfique des oestrogènes et de la progestérone
sur la perception des douleurs
Fibromyalgies 10x plus fréquentes chez la femme que
chez l’homme. 58 % des femmes ménopausées ont des
symptômes de fibromyalgie. La ménopause précoce
induite augmente ces symptômes de fibromyalgie dans la
1ère année de ménopause.
Magliano, Maturitas 2010
Arthralgies et vitamine D
 63 % des patientes qui débutent un IA sont carencées
en vitamine D (≤ 40 ng/ml)  82 % se plaignent
d’arthralgies.
 Une supplémentation en vitamine D (D-cure 2
amp./sem 3 mois, taux sériques > 66 ng/ml)  48 %
se plaignent d’arthralgies.
Khan QJ, Breast Cancer Res Treat 2010
Prise de poids
Souris VCD (4-vinylcyclohexene diepoxide) : modèle de ménopause induite sur
ovaires intacts.
HF : High Fat
HOMA-IR : glucose à jeun x insuline à jeun
Romero-Alleshire M. Am J Physiology, 2009
Dysfonctions sexuelles
 Perte d’intérêt pour le sexe, rapports sexuels




insatisfaisants ou douloureux, sécheresse vaginale
44 à 50 % des femmes ayant un cancer du sein
Plus sévères et plus longues (> 5 ans) que chez les
femmes naturellement ménopausées
Conséquences : couple en péril, dévalorisation de soi,
dépression, cercle vicieux
Le silence aggrave le problème. Le médecin DOIT
aborder le sujet avec sa patiente, avant, pendant et après
les traitements inducteurs de ménopause. Il doit
encourager la présence du conjoint aux consultations et
le dialogue précoce au sein du couple (< 2 sem).
Fobair P, Cancer J, 2009
Dysfonctions sexuelles
 Chez les femmes préménopausées, les dysfonctions
sexuelles sont plus induites par la chimiothérapie
(CMF) que par la goséréline*
 Le tamoxifène n’améliore pas les dysfonctions
sexuelles induites par la chimiothérapie et/ou la
goséréline*.
 Ovariectomie : hypo-oestrogénie et hypo-androgénie
(40 à 50 %) jusqu’à au moins 60 ans !
 Aggravées par les antidépresseurs et la clonidine !
*ZIPP study, Baum M, Eur J Cancer 2006
Dysfonctions sexuelles : les « remèdes »
 PARLER
Atrophie génitale, sécheresse vaginale
 Eviter l’oestradiol vaginal en cas d’utilisation d’IA.
Oestriol vaginal : OK ?
 Androgènes locaux pour l’atrophie génitale : admis en
cas d’IA ?
 Lubrifiants à base de silicone
 « Use it or loose it » : l’activité sexuelle maintient la
vascularisation et la trophicité.
 A l’étude : DHEA vaginal (Labrie, Quebec), pilocarpine
(syndrome de Sjögren) (NCCTG)
Dysfonctions sexuelles : les « remèdes »
Libido, plaisir sexuel
 Bupropion (Wellbutrin©) 300 mg/j pendant 4 sem.
augmente la libido et le plaisir sexuel. Peut être
combiné à un antidépresseur.
 Sildenafil (Viagra©) 50 à 100 mg 1h avant le rapport
: améliorerait la lubrification, les sensations
vaginales, l’orgasme. Etudes contradictoires.
 Androgènes transdermiques : pas d’effet démontré si
pas associés aux oestrogènes, inocuité non
démontrée
Troubles neuro-psychologiques
 Changements d’humeur
 Anxiété
 Dépression
 Agressivité
 Somatisations
 Hypersensibilité
 Détresse psychologique
 Troubles cognitifs et de la mémoire
 Troubles du sommeil
Van der Stegen, Menopause 2008
Troubles cognitifs
 Chimiothérapie néo-adjuvante, test de Regensburg « letter fluency with
switch of letter »
Meilleures performances en
cas de ménopause induite.
Pas de différence en fonction
de l’hormonothérapie
adjuvante.
T1 = avant traitement
T2 = avant la dernière cure de chimio
T3 = 1 an après le début du traitement
Hemerlinck, Cancer 2008
Conséquences à long terme
 Ostéoporose
 Maladies cardio-vasculaires
 Maladies neurologiques
 Stérilité
Shuster, Maturitas 2010
Ostéoporose : bisphophonates
 Perte osseuse ménopause induite >> ménopause




naturelle
Perte osseuse induite par aLHRH > CMF (ZEBRA)
Ac. Zoledronique (4mg IV 2x/an, 3 ans) prévient la
perte osseuse lombaire et fémorale chez les
patientes préménopausées sous gosereline + tam
ou IA 3 ans. L’effet se maintient pendant au moins
5 ans. (DFS Zol > placebo) (ABCSG-12)
Effet plus important si administration up-front
plutôt que d’attendre un T-score < -2,5 (Z-FAST)
Pas de données sur le taux de fractures
Ostéoporose
 Denosumab 2 inj. sc/an, 2 ans + vit.D et Ca :
 densité osseuse lombaire, fémorale et radiale des
femmes sous IA > vit.D et Ca seuls, sans effet
secondaire.*
 Pas d’étude comparative directe biphosphonates vs
denosumab.
 Pas d’étude du taux de fractures
*Ellis JK, JCO 2008
Maladies cardio-vasculaires
 Ovariectomies bilatérales ou POF (< 40 ans)
 Hypercholestérolémie, résistance à l’insuline, prise
de poids, HTA
  épaisseur intima-media et calcifications
coronariennes (études sur autopsies)
Archer, Climateric 2009
Mack, Fertil Steril 2004
Maladies cardio-vasculaires
 Même évolution temporelle que chez les femmes
normalement ménopausées, ajustée au nombre
d’années depuis la perte de fonction ovarienne.
Lésions significatives dès 10 ans après la perte de
fonction ovarienne, conséquences cliniques à partir
de 15 ans.
 RR Infarctus du myocarde ≈ 4 (p<0,001) si
ovariectomie bilatérale vers l’âge de 40 ans, 10 à 40
ans après l’ovariectomie
Mortalité CV femmes ovariectomisées < 45 ans
Mayo Clinic Cohort Study of Oophorectomy and Aging,
Danish Nurse Cohort Study,
NHS
Rivera, Menopause 2009
Mortalité CV femmes ovariectomisées < 45 ans
Mayo Clinic Cohort Study of Oophorectomy and Aging,
Danish Nurse Cohort Study,
NHS
Rivera, Menopause 2009
Mortalité CV femmes ovariectomisées < 45 ans
RR maladies CV = 1,84 (1,27 – 2,68) p = 0,001
RR mortalité CV = 1,44 (1,01 – 2,05) p = 0,04
Mayo Clinic Cohort Study of Oophorectomy and Aging,
Danish Nurse Cohort Study,
NHS
Rivera, Menopause 2009
Maladies cardio-vasculaires : les « remèdes »
 Hygiène de vie (tabac, sédentarité, prise de poids)
 Statines
 Antidiabétiques oraux
Conclusions
 Induire une ménopause ssi nécessaire à la survie
 Combattre efficacement les effets immédiats
 Etre agressif dans la prévention des effets tardifs
surtout si le pronostic est bon.