Psychopharmacologie

Psychopharmacologie
Pharmacologie
Lucette Lacomblez
Année universitaire 2014-2015
20 Mars 2015
Pharmacologie et Thérapeutiques S3
Neuroleptiques
antipsychotiques
BASES BIOLOGIQUES
SCHIZOPHRENIE
HYPERACTIVITE DOPAMINERGIQUE
système meso-limbique
Mais importance du ROLE FONCTIONNEL DES
VOIES DOPAMINERGIQUES ET
SEROTONINERGIQUES
Et du GLUTAMATE?
DESEQUILIBRE CORTICO-SOUS CORTICAL IMPLIQUANT DE
MULTIPLES RECEPTEURS
Les cinq dimensions de la schizophrénie
Comportement de type psychotique va se retrouver dans autre pathologie
psychiatrique mais aussi neurologique
Voies DA
• (a) Nigro-striée
• (b) Mésolimbique
– Comportements (plaisir, addictions,
hallucinations, délire)
• (c) mésocorticale
– symptômes négatifs (retrait..), cognitifs AE des
NL
• (d) tuberoinfundibulaire
– prolactine
Neuroleptique/antipsychotique
• Ce qui sous-tend l ’effet
thérapeutique:
– blocage des récepteurs
dopaminergiques
• meso-limbique
• nigro-strié
• tubero-infundibulaire
• meso-cortical
- voie strio-nigrique
SEP
dyskinésies
dystonie
akathisie
-Meso-limbique
antiproductif
-Meso-cortical
effets « négatifs »
troubles cognitifs
-Tubero-infundibulaire
galactorrhée
gynécomastie
amenorrhée
Effets blocage DA
Autres effets pharmacologiques
f°des classes
• Anticholinergique : constipation, bouche sèche,
rétention urinaire, troubles mémoire, confusion
• blocage alpha 1noradrénergique: hypotension
artérielle, hypotension orthostatique
• antihistaminique H1: sédation , comportement
alimentaire
• blocage 5HT2: anxiolyse, comportement alimentaire
NEUROLEPTIQUES
• Famille chimique
effets indésirables
VIDAL/pharmacovigilance
• choix en fonction effet plus que tolérance
(antiproductif, sédation, urgence…..)
• nécessité évaluation des effets donc des
doses donc du traitement
NEUROLEPTIQUES
• PHENOTHIAZINES
– CHLORPROMAZINE Largactil
• BUTYROPHENONES
– HALOPERIDOL Haldol
• THIOXANTHENES
– FLUPENTIXOL Fluanxol
• BENZAMIDES
– AMILSULPRIDE Dogmatil
Et les antipsychotiques « atypiques »?
DA
5HT2A
Blocage DA
et
Blocage 5HT2
5HT
de SEP
INTERACTIONMoins
DA/5HT
Effet anti-productif par blocage des récepteurs
D2 meso-limbique
Antipsychotiques
atypiques
Risperidone
risperdal
olanzapine
xyprexa
Quetiapine
seroquel
Clozapine
leponex
Attention
Agranulocytose
Surveillance NFS
Cahier spécial
Rapport bénéfice/risque
Syndrome parkinsonien, mouvements
anormaux
BLOCAGE DA
SEP : 10 à 30% NLconventionnels vs 2 à 10% pour atypiques
MAIS manque de recul …. Surtout avec patients de novo et NL atypiques 14
Blocage DA
dyskinésie
• Tardives
– risque plus important si
• Aigue
– Typiquement BB et
primpéran! 1ère prise !
– Épilepsie?
– Y penser pour diagnostic
• doses élevées,
• « cure »
• anticholinergique systématique
– Risque de survenue 5 à 10
fois moindre avec Atypiques
(Kane , 2004)
MAIS manque de recul …. Surtout avec patients de novo et NL atypiques
Prise de
poids
• Chez l’adulte > 0.42 kg par semaine
sur 10 semaines
Olanzapine Méta-analyse :Allison et al., 1999
• Chez l’enfant 0.4 à 0.68kg/ semaine
Malone et al., 2001; Frazier et al., 2000; Ratzoni et al., 2002;
Grothe et al., 2000; Kemner et al., 2000
Troubles endocriniens, sexuels, métaboliques
liés au blocage dopaminergique
• Élévation prolactine (dose-dépendant):
– galactorrhée, gynécomastie aménorrhée dysfonction sexuelle
• Troubles sexuels sous-estimés +++
– Baisse de libido, trouble de érection,éjaculation, cycle, orgasme,
gynécomastie, galactorrhée
– Liés: au blocage dopaminergique, à la sédation, à l’hyperprolactinémie
• Diabète++++ (blocage DA, 5HT, Hist)
– Prévalence diabète prise antipsychotique
• 9.7%homme, 14.7% femmes
• Intolérance glucose chez schizo, mode de vie, prise de poids++++
induite par NL, diminution sensibilité à l’insuline
– Augmentation risque cardio-vx
…
• Augmentation du risque d’AVC (1.6-1.7 )
– Population âgée ,démence
– Pathologie Vx?, troubles du rythme?, coagulation?...
– Survenue rapide/institution traitement (6mois)
Mortalité (personne âgée, démence)
++++recommandations EMEA
• Abaissement du seuil épileptogène
• Allongement QT+++ torsades de pointe
– attention associations médicamenteuses
– ECG +++
Syndrome malin
• hyperthermie (> 38 °C)
• Hypertonie majeure,
augmentation CPK
• trouble de la conscience
• Troubles neurovégétatifs:
(pâleur, hypersudation, une sialorrhée,
tachycardie, hypotension artérielle,
tachypnée)
• tremblements.
• Rhadomyolyse, Ins
cardiaque, rénale
• N’importe quel NL
• Nécessite ARRET, REA
• Quid de la reprise?
Schizophrénie et
1. Risque vasculaire majeur
1. Augmentation des facteurs de risque
vasculaire (métabolique/poids)
2. addiction majeure tabac+++
2. Des effets secondaires propres aux
neuroleptiques
3. Certains effets secondaires plus fréquents
chez l’enfant et l’adolescent
indication
• Psychiatrie :
– schizophrénie, troubles du comportement,
état maniaque
• Neurologie:
– Manifestations de type psychotique
(hallucinations/délire) dans MA/PARK
– Attention aux effets indésirables
– Ne doivent être prescrits que de façon
ponctuelle dans la MA
antidépresseurs
Dépression
hypofonctionnement
monoaminergiques (5HT) avec
en retour hypersensibilité des
récepteurs
Cinétique d’effet
amount of
NT
receptor
sensitivity
clinical effect
antidepressant introduced
imipraminiques
• Ce qui sous-tend
l ’effet thérapeutique
• autres effets
pharmacologiques
– effets indésirables
– inhibition recaptage
5HT, NA, DA
– modification sensibilité
et nombre de
récepteurs
ECG+++
Surveillance TA
– anticholinergique M1
• cœur, œil , sécrétions,
mémoire
– antihistaminique H1
• poids, sédation
– bloqueurs alpha 1
• hypotension, hypotension
orthostatique, sédation
imipraminiques
ECG+++
Surveillance TA
• Autres effets
– cardiaques: tachycardie par effet
anticholinergique, alpha, beta et quinidine
risque troubles du rythme+++
• autres effets indésirables
– liés à la maladie: TS, inversion
humeur, délire
Surveillance +++
Inhibiteurs du Recaptage de la
Sérotonine: IRS
• Ce qui sous-tend l ’effet thérapeutique
–inhibition recaptage 5HT
moins d ’effets indésirables??
Sur le cœur oui mais effets autres fréquents
IRS
Autres effets
akathisie
effets digestifs
troubles sexuels
hyponatrémie à l’origine d’une
confusion ( personne âgée )
exacerbation anxiété
Serotonin side effects profile
5HT2
Inhibition spinal neurons
sexual dysfunction
Decreased libido
( mesolimbic dopamine pathway)
Agitation/akathisia
5HT inhibits DA release
insomnia
Stimulation pathway which projects
to the cholinergic neurons
Anxiety/panic disorders
Stimulation pathway which projects
to the hippocampus and limbic cortex
IRS
fluoxétine prozac
paroxétine deroxat
citalopram seropram
escitalopram seroplex
sertraline zoloft
fluvoxamine floxyfral
Inhibiteurs 5HT/NA
venlafaxine ( effexor®)
milnacipran ( ixel®)
Duloxetine ( cymbalta®)
même effet que IRS plus effet NA
cœur et TA ++++
Surveillance TA
Inhibiteurs de la Monoamine
oxydase: IMAO
• Irréversible et non
sélectif
AE
hypotension orthostatique
insomnie
Troubles sexuels
restriction alimentaire(effet
tyramine « fromage »)
Interactions
médicamenteuses
Prescription en 2nd ligne
Dépression résistante
Marsilid ®
• IMAO sélectifs
(MAO A or MAO B)
réversible for MAO A
Moclobemide moclamide®
IMAO « effet fromage » tyramine
• Amine présente dans fromage vin
• Augmentation libération NA
(excès détruit par MAO)
• Si IMAO non sélectif :
accumulation importante de NA
HTA
• Si IMAO réversible :
accumulation de NA réactivation
MAO
destruction excès NA
antidépresseurs enfant / adolescent
Dépression de l’enfant:
facteurs psychopathologiques et sociaux importants
traitements non pharmacologiques (psychothérapies)
particulièrement efficaces.
effet des IRS ( Fluoxétine…) mais nécessité confirmation.
– risque suicidaire (déjà élévé dans la dépression) à
prendre en compte. En particulier lors du 1er
mois de traitement.
– immaturité/maturité du système NA.
– effet placebo peu étudié.
antidépresseurs
• Indications
– épisode dépressif majeur (essais contrôlés)
– Enfants? Âgés?
• Délai action: 15j /3semaines à dose efficace pour tous!
• durée traitement : 16 à 20 semaines
– 6 mois réduit risque récidives
– Prolonger traitement diminue risques de récidives
– Durée totale du traitement ? Et à quelle dose?
• 30% de non répondeurs quelque soit traitement
• Association
•
•
Antipsychotiques si anxiété , éléments psychotiques
non systématique avec BZD,
• Syndrome de sevrage implique arrêt progressif
• Risque suicidaire, diminution seuil épileptogène
35
ANTIDEPRESSEURS
• Autres indications
– Troubles anxieux (anxiété généralisée,
attaque de panique, TOC, boulémie)
– antalgique
anxiolytiques
Anxiété/anxiolytiques
• Trois neurotransmetteurs sont impliqués
dans les bases biologiques de l ’anxiété
système GABA
noradrénaline
Sérotonine (récepteurs 5HT2)
Et d’autres…. Glu, CCK
benzodiazépines
Classe anxiolytique de référence, homogène sur le
plan pharmacologique
– anxiolyse
– sédation
– anticonvulsivante
– oréxigène (animal)
– myorelaxante
– amnésiante
– tolérance, dépendance
benzodiazépines
• Effet biologique
GABA
ouverture canal chlore
nécessité GABA
réponse rapide
•
5HT
benzodiazépines
• Prescription doit être
– limitée dans le temps
– réévaluée : attention à dépendance
– Fonction indication (anxiolytiques,
hypnotiques)
• Arrêt du traitement doit se faire de façon
progressive pour éviter effet rebond,
syndrome de sevrage
anxiolytiques
• Flunitrazépam (rohypnol)
Ordonnance sécurisée avec
délivrance fractionnée (7j)
• Apparentés BZD:
– Zolpidem
– zopiclone
4 semaines
28 jours
• Clorazépate (tranxene)
– >20mg/j
Ordonnance sécurisée
• Loprazolam (havlane)
• Lormétazépam
(noctamide)
• Témazépam (normison)
• Nitrazépam (mogadon)
4 semaines
Alprazolam (xanax)
Bromazépam (lexomil)
Clobazam (urbanyl)
Diazépam (valium)
Lorazépam (temesta
Oxazépam(seresta)
Prazépam (lysanxia)
Clorazépate (tranxene)
– <20 mg/j
14 jours
12 semaines
•
•
•
•
•
•
•
•
hypnotiques
Durée réglementée, Prescription particulière parfois (rohypnol)
Intérêt des antidépresseurs
Très probablement via
les effets sur 5HT
normothymiques
lithium
• Prévention rechutes maniaco-dépressives
• Effet curatif accès maniaques (effet au bout
de quelques jours)
Prend la place du Na dans plusieurs mécanismes de
transport
de Na+ au niveau des membranes cellulaires
PK importance pour maniement
• Résorption rapide 100%
– Cmax en 2 à 4 heures pour forme
inmmédiate, ecrétée pour LP
– Prises répétées: F idem pour LP et immediate
• Distribution :
– Passe mal la BHE, passe lait placenta
• Pas de métabolisme, excrétion REIN avec
réabsorption tubulaire de 75% (suit Na+)
• ½ vie plasmatique: 24h
Surveillance
Regime
diurétique
La compétition entre ions Li et Na+ lors de la réabsorption tubulaire
explique que des grandes variations dans
l’élimination du sodium perturbent la lithiémie
Déplétion hydrosodée
Augmentation réabsorption Li+
TOXICITE
Effets indésirables
VIDAL……..
Contre-Indications
• Absolue: intolérance gluten,
femmes enceintes, allaitantes
• Relative
– Si diminution excrétion rénale,
risque de surdosage en cas :
• Insuffisance rénale
• Prise de diurétiques, AINS,
IEC.
Interactions
sont nombreuses
• Association déconseillée
– diminution excrétion rénale,
risque de surdosage:
• AINS
• Diurétique
• IEC
– Carbamazépine: toxicité
neurologique
– Neuroleptique
• toxicité neurologique: SEP
• Attention
– IRS: risque de Syndrome
sérotoninergique
– Clozapine : myoclonies
+++++
• Détermination plasmatique
– index thérapeutique étroit
– Relation concentration effet thérapeutique
C mini efficace: 0,5 à 0,8 mEq/l
(forme immédiate 12 h après la prise
et LP 24 h après la prise )
– Attention heure de prélèvement /heure de la dernière
prise/forme
– Surdosage si nausées, tremblements, soif et troubles
de l'
équilibre
Autres normothymiques
• Anti épileptiques
– Dépakine
– tégrétol