Une nouvelle vision de la leucémie lymphoïde chronique
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Une nouvelle vision de la leucémie lymphoïde chronique Pr André Bosly Service d’hématologie Cliniques universitaires UCL de Mont-Godinne La LLC Nouvelles Notions B CD38 + Manteau Zone claire CD38 B B T GC Avant Maintenant • Cellule d’origine immature • Cellule d’origine mature • Cellules naïves • Cellules mémoires • Immunologiquement incompétente • Immunologiquement compétente • Pas de prolifération • Pool prolifératif • Défaut d’apoptose prédominant • Apoptose défectueuse Au total, une maladie cumulative mais active et non passive Changement d’Etat d’Esprit Il existe des nouvelles voies thérapeutiques z z z L’immunothérapie Les anticorps monoclonaux Les nouvelles molécules Les progrès techniques des allogreffes (conditionnement atténué, immunosuppresseurs, greffes non apparentées) permettent d’envisager de greffer des patients plus âgés La notion de "prolifération" liée au mauvais pronostic rapproche la LLC des autres hémopathies De "primum non nocere " à "on peut guérir la LLC" Définition de la LLC Lymphocytes B clonaux Adénopathies/ organomégalie LLC > 5000/µl ± Ly lymphocytique < 5000/µl + Lymphocytose monoclonale < 5000/µl - Hallek, Blood 2008; 111 : 5446 Classical CLL CLL : CD5+/CD23+ Matutes / Catovsky index Marker CLL SIg CD5 CD23 CD79b/CD22 FMC7 weak positive positive weak negative Score 1 1 1 1 1 CLL score 4-5 * except mantle cell lymphoma Other B-cell Score leukemias strong negative* negative strong positive usual score 0-2 0 0 0 0 0 Matutes scoring : CD5/CD23/CD79b/FMC7/IgS Courtesy Prof. D. Van Boecksael AZ VUB Belgium CLL immunophenotype vs others Antigen B-CLL sIg CD5 CD19 CD20 CD22 CD23 CD79b FMC7 CD10 weak ++ ++ + weak or ++ weak or - Mantle cell SLVL lymphoma ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ - ++ ++ ++ ++ ++ ++ - Follicular lymphoma ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ Hamblin TJ et al, Hematology 2002 Classification de Binet Aires atteintes Hb Plaquettes Stade A 0–2 > 10 g/dL > 100.000/µL Stade B 3–5 > 10 g/dL > 100.000/µL Stade C 0–5 < 10 g/dL ou/et < 100.000/µL Aires : cervicales, axillaires, inguinales, foie, rate Binet, Cancer 1981; 48 : 198 A Comparison of Pathways of B-Cell Maturation According to T-Cell Dependency Chiorazzi N et al. N Engl J Med 2005;352:804-815 The Promoting Roles of Antigen Stimulation and Accessory Signals from the Microenvironment in CLL Chiorazzi N et al. N Engl J Med 2005;352:804-815 Statut Mutationnel des Ig Deux Profils Evolutifs Différents B CD38+ Absence de mutations somatiques Activation du BCR ZAP 70 + Mauvais pronostic Manteau CD38 - Zone claire B Présence de mutations somatiques B T GC GC Non réactive ZAP 70 - Bon pronostic Anomalies cytogénétiques Présence d’anomalies génétiques dans près de 80% des cas z z z z Délétion du 13q z La plus fréquente, 50% des cas, bon pronostic si isolée Trisomie 12 z Environ 15% des cas, pronostic plutôt péjoratif, z Associé à cytologie atypique Délétion 11q z 10% des cas, très mauvais pronostic, z Associé à des formes tumorales, z Ré-évolutivité rapide après traitement Délétion 17p z Moins de 10% des cas, très mauvais pronostic, z p53 non fonctionnelle, résistance à la fludarabine z Ré-évolutivité rapide après traitement Signification Pronostiques des Anomalies Chromosomiques, LLC-B 13q(isolée) Nal 17p- 11q- +12q (1) Döhner, N Engl J Med,2000;343:1910 Résumé des Facteurs Pronostiques Mauvais pronostic Bon pronostic Stade A Pas de prolifération z z Temps de doublement long TK basse CD38 – Présence de mutations somatiques ZAP-70 – Del13 q ou absence d’anomalies cytogénétiques Stade B ou C Signes de prolifération z z Temps de doublement court TK élevée CD38 + Absence de mutations somatiques ZAP-70 + Del11 q, del17p, trisomie 12 ou autres anomalies cytogénétiques rares et caryotype complexe Recommandations thérapeutiques Pratique courante Essai clinique Stade A non question expérimentale Stade B peut-être (si active) peut-être (si active) Stade C oui oui Maladie active/ progressive oui oui Maladie non progressive non question expérimentale Hallek, Blood 2008; 111 : 5446 LLC : critères de maladie active/progressive • • • • • Insuffisance médullaire progressive Splénomégalie massive (≥ 6 cm sous le rebord costal) Adénopathies massives (≥ 10 cm) ou progressives Temps de doublement lymphocytaire < 6 mois Anémie/thrombopénie auto-immunes ne répondant pas aux corticoïdes • Symptômes "B" – amaigrissement, fièvre, sueurs nocturnes – fatigue (ECOG ≥ 2) NB : le nombre de lymphocytes n'est pas à lui seul un critère de traitement Hallek, Blood 2008; 111 : 5446 Quels projets thérapeutiques en 1ère ligne pour les stades B et C Option liée à l’âge Meilleure réponse globale et meilleure survie sans traitement Option potentiellement curative par intensification avec recours aux greffes de CSP auto ou allogreffe Meilleure survie sans traitement Qualité de vie 50 60 70 Age Qualité de vie Elderly patients : Overall survival according to randomization Eichhorst, B. F. et al. Blood 2009;114:3382-3391 Copyright ©2009 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply. Ten-year relative survival curves for patients younger than 70 years in Binet stage B/C according to whether they were diagnosed in the calendar periods 1980-1994 or 1995-2004 Abrisqueta, P. et al. Blood 2009;114:2044-2050 Copyright ©2009 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply. Rituximab Fludarabine Cyclophosphamide n CR % OR % Survival/ duration response Phase II Keating 224 70 95 TTF 69 % (at 4 years) Phase III Hallek RFC vs FC 871 52 27 95 88 PFS 76.6 % 62.3 % OS 91 % 88 % Ricci, Ther Clin Risk Management 2009; 5 : 187 Survie sans événement, (Prob) Survie sans événement (1) 1 Autogreffe = 124 (60 évènements) Allogreffe = 46 (24 évènements) 0,9 0,8 0,7 0,6 Allogreffe, 42% (SD ± 9) 0,5 0,4 0,3 Autogreffe, 24% (SD ± 7) 0,2 0,1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Années (1) Esteve J, Blood, 2002;99:1873-4 Non myelo-ablative SCT in CLL n Age % CR % TRM % prog. % survival 294 50-57 (12-73) 40-78 6-26 7-48 78-80 Tam C.S. and Khouri I, Hematol Oncol 2009; 27 : 53 LLC :Algorithmes de traitement • • • < 65 ou 70 ans ≥ 65-70 ans R Rituximab F Fludarabine C Cyclophosphamide Chlorambucil Alemtuzumab Greffe allogénique Alemtuzumab RFC, Alemtuzumab, Bendamustine, Ofatumumab, anti-BCL-2, Cyclosporine, Flavopiridol, greffe allogénique, greffe autologue Fludarabine, Rituximab-F, F-C, Ofatumumab, Bendamustine, Lenalidomide "Gold standard" 17 p- Rechutes/réfractaires Situations particulières
