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Immunothérapie en hématologie : état de l art et actualités Pr R Costello Service d Hématologie & Thérapie Cellulaire CHU La Conception « Adaptative Immunity » Network Cellule « Cible » Antigène Ganglion Cellule Dendritique CTL Lymphocytes B Eosinophiles Mastocytes CD4 TH2 TH1 CD40 CD40 ligand Récepteur T CMH I+ PEPTIDE Cellule « Cible » CTL Macrophages CMH II + PEPT. Les effecteurs Anti-CD20 GA101 Amélioration des anticorps anti-CD20: Exemple de l obinutuzumab (GA101, Gazyvaro) Lysosomal permeabilization and Cathepsin release Mab ligation Actin reorganization and homotypic adhesion Nonapoptotic cell death ROS production Honeychurch J, et al. Blood, 12 april 2012 119, 15 CLL11 (BO21004): First-Line CLL with CoExisting Medical Conditions 100 100 ORR 75,5 % Clinique Patients (%) 80 CR 22,2 % 60 40 ORR 30,2 % 20 RP 30,2 % RP 53,3 % % MRD négative à la fin du ttt 40 ORR 30,0 % 20 RP 30,0 % G-Clb Clb 100 100 75 75 G-Clb 31% (41/132) 50 0 CR 8,3 % RP 57,6 % 0 Clb 25 ORR 65,9 % 60 0 MRD dans le sang 80 Clb 0% (0/80) R-Clb 50 25 0 Clb 0% (0/82) R-Clb 2% (3/150) D après la communication orale de M. HALLEK, Abstract # 56, ICML 2013 Et tant d autres anti-CD20... Et tant d autres Non anti-CD20... Anti-CD30 Adcetris DCI Brentuximab vedotin L01XC12 (anticorps monoclonal) ADCETRIS est indiqué dans le traitement du lymphome hodgkinien (LH) CD30 positif récidivant ou réfractaire chez l adulte: 1. après greffe autologue de cellules souches (ASCT) ou 2. après au moins deux traitements antérieurs quand l ASCT ou une polychimiothérapie n est pas une option de traitement. 3. ADCETRIS est indiqué dans le traitement du lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs) récidivant ou réfractaire chez l adulte D'après la monographie de produit. 1,8 mg/kg IV en 30 mn J1 = J22 Minimum : 8 cycles Maximum: 16 cycles Immune checkpoint inhibitors: Anti-PD1 Immune checkpoint inhibition Anti-PD1 Anti-CS1 / Myélome Elotuzumab in Combination With Lenalidomide and Low-Dose Dexamethasone in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma J Clin Oncol 30:1953-1959. © 2012 • Plasmocytes MM et normaux • T-CD8 et NK faiblement • Adhésion MM au µ-environnement Elotuzumab directly enhances NK cell cytotoxicity against myeloma via CS1 ligation: evidence for augmented NK cell function complementing ADCC. Cancer Immunol Immunother 201.; 62(12): 1841. Anti-CD38 / Myélome Daratumumab : Mécanisme d action § Le CD38 est fortement et ubiquitairement exprimé à la surface des cellules du myélome multiple 1,2 § DARA est un anticorps monoclonal humain de type IgG1K qui se lie aux cellules exprimant le CD38 3 § En se liant au CD38, le Daratumumab induit la mort des cellules tumorales via des mécanismes directs et indirects 3,4 DARA Complément Macrophage ADCC Cellule NK Réduction de l immunosuppression ADCP Apoptose par « cross-linking » CDC Immunomodulation Effet antitumoral direct Inhibition de l activité enzymatique du CD38 Mediation immunitaire CD38+ T reg Cellule MM DARA CD38 DARA Ca2+ Ca2+ CD38 CD8+ T cell Cellule MM CD38 Mort de la cellule tumorale Correspondances en Onco-Hématologie cADPR ADPR AMP NAADP MDSC B reg NAD Ca2+ Ca2+ Adénosine Adénosine CD38 1. Lin P, et al. Am J Clin Pathol. 2004;121(4):482-488. 2. Santonocito AM, et al. Leuk Res. 2004;28(5):469-477. 3. Overdijk MB, et al. MAbs. 2015;7(2):311-321. 4. de Weers M, et al. J Immunol. 2011;186(3):1840-1848. DARA : daratumumab ; MM : myélome multiple ; CDC : cytotoxicité dépendante du complément ; ADCP : phagocytose dépendante des anticorps ; ADCC : cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps ; MDSC : cellules myéloïdes suppressives Cellules immunosuppressives d origine myéloïde K sein stade IV K colon stade IV Aspect de promyélocytes CASTOR study; DARA/Bortezomib/Dexa vs Bortezomib/Dexa POLLUX study; DARA/lenalidomide/Dexa vs Lenalidomide/Dexa BIspecificTcell Engaging Mab Chimeric Antigenic Receptor – T cells Chimeric Antigenic Receptor – T cells Chimeric Antigenic Receptor – T cells: neo antigens J Immunol Res. 2017; 2017: 5210459. CAReceptor – T cells anti CD19 / ALL Cellule Natural Killer « Innate Immunity »: Missing Self Hypothesis Karre 1986 HLA-Dependent Activating Receptors HLA classe I ; Present NK No Cytolysis HLA-Dependent Inhibitory Receptors HLA classe I ; Absent NK Cytolysis NK Cells Regulation NKG2D LIR1/ILT2 Inhibitory receptors KIRL CD94/ NKG2A/E TNFRsf +/- + ++ CD16 CD94NKG2C NCRs + NTB-A KIRs 2B4 CD2 NKp80 Co-receptors activating receptors Natural Cytotoxicity Receptors 1. 2. 3. 4. 5. NK-specific (≈), Pivotal Role (NKp46 ++) in Anti-Tumor Cytotoxicity, Ligands : B7H6, Activating Signal via ITAM-bearing sequences Constitutive or Inducible Expression. NKp46 NKp30 NKp44 NK phenotype in Acute Myeloid Leukemia Costello et al. Blood 2002 Fauriat… Costello et al. Blood 2007 Impact of blasts on NK from Leukemic Patients CD56 Direct Analysis CD3 NKp30 Blast Depletion CD56 Culture With Normal Feeders CD3 NKp30 Fauriat…Costello et al. Blood 2007 Analysis Killing of monocyte-derived iDC Healthy-NK « Bright » AML-NK « Dull » NCRdull AML-NK failed to kill monocytes-derived iDC Fauriat…Costello et al. 2007 MHC /¶DQWLFRUSVDQWL-KIR IPH2101 (1-7F9) IPH2101 KIR IgG4 humanisée (Innate Pharma, Marseille, France) Obtenu par immunisation de souris KM Lie les KIR2DL1-2-3, et S1-2 Bloque la liaison KIR - HLA-C Induit la lyse médiée par les NK de blastes de LAM exprimant HLA-C, 1¶LQGXLWSDVODO\VHGH3%0&QRUPDX[ Romagne, Blood, 2009
