Cours 2

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Maladies génétiques et hérédité
Anomalies chromosomiques:
anomalies
• de nombre
• de structure
Maladies ‘monogéniques’
Maladies multifactorielles
Génotype : constitution génétique d’un individu
Phénotype : caractère observable de la constitution du génome
d’un individu. Expression du génotype
Locus : position de séquences d’ADN sur un chromosome
Allèles : versions alternatives de l’ADN en un locus
Homozygote : individu porteur d’allèles identiques à un locus
donné (A/A)
Hétérozygote : individu porteur d’allèles différents à un locus
donné (A/a)
Les maladies génétiques
monogéniques
Localisation du gène L’effet de la mutation
Autosome
Récessif
Chromosome X
Dominant
ADNmt
Hérédité autosomique dominante
Polykystose rénale autosomique dominante
Neurofibromatose de type 1
Nanisme achondroplasique
Syndrome de Marfan
• Sujets atteints hétérozygotes
• Risque de transmission d’un parent atteint: ½
• Risque indépendant du sexe
A
A
A
AA
AA
a
Aa
Aa
?
Pénétrance incomplète
Aa
Aa
Aa
Aa
Aa
Aa
Aa
Aa
Aa
Pénétrance = probabilité pour un sujet Aa de développer la maladie
Pénétrance
Maladie dominante:
La pénétrance est complète: p=1
Dans tous les cas l’individu porteur du génotype A/a est malade.
La pénétrance est incomplète: p=0,8
Dans 80% des cas l’individu porteur du génotype A/a est malade.
Dans 20% des cas l’individu porteur du génotype A/a n’est pas malade.
Souvent la pénétrance augmente avec l’age:
Maladies à manifestations tardives
Exemple de la maladie de Huntington
Pénétrance (%)
30
40
50
60
70
Age
(années)
Une mutation unique peut provoquer des anomalies de plusieurs
organes ou tissus, parfois sans lien apparent
ex :Syndrome de Marfan du à des mutations du gène de la fibrilline
(protéine de la matrice extracellulaire)
Anomalies oculaires
Anomalies squelettiques
Anomalies
cardiovasculaires
Expressivité variable
Taches « café au lait »
Neurofibromatose de type 1
Neurofibromes cutanés
pénétrance incomplète et
expressivité variable
Un génotype ne donne pas le même phénotype
pour tous les individus:
Autres gènes
Environnement
Aa
Mutation de novo (néomutation)
Mosaïque : présence de deux populations de cellules, l’une étant
porteuse d’une mutation, l’autre non
Individu portant
une mutation à
l’état mosaïque
Dominance incomplète
(codominance)
• Hypercholesterolémie essentielle
• Hétérozygotes: 1/500 risque
cardiovasculaire à l’age adulte
• Homozygotes: 1/1 000 000
Athérosclérose très précoce
Maladies autosomiques récessives
• • • • • Mucoviscidose
Phenylcétonurie
Hémochromatose
Drépanocytose
Thalassémies
On distingue :
• Homozygotes: 2 allèles portant la même anomalie
• Hétérozygotes composites: 2 allèles portant chacun une mutation
différente (hétérogénéité allélique)
Parent hétérozygote sain
m
+
m
m/m
m/+
+
m/+
+/+
Génotype?
m
+
m
m/m
m/+
+
m/+
+/+
2/3 m/+
1/3 +/+
Risque?
• Établit une correspondance entre la fréquence des allèles et celle du
génotype
Soient 2 allèles : A de fréquence p
a de fréquence q
q
p
q
p
q2 qp
pq p2
 La distribution des génotypes dans une population est exprimée par :
(p+q)2 = 1 = p2 +q2 + 2 pq
Génotype?
Incidence de la maladie à la naissance:
1/2500
Loi de Hardy-Weinberg
q2= 1/2500
q=1/50
2pq= 2 x 1/50 x 49/50
2pq= 1/25
Risque?
2/3 x1/25 x ¼ = 1/150
Consanguinité
• Augmente la fréquence des homozygotes.
• A ugmentation du risque d’apparition d’une
maladie récessive, si un ancêtre commun était
porteur d'une mutation récessive.
• Même mutation sur les deux chromosomes
(paternel et maternel).
• Coefficient de consanguinité d’un sujet
= probabilité qu’un allèle soit identique par
transmission à partir d’un ancêtre commun
fi = ∑(½) m+p+1
m = nb de maillons reliant la mère à un ancêtre commun
p = nb de maillons reliant le père à un ancêtre commun
• Risque de maladie récessive lié à la consanguinité=
fréquence des allèles mutés dans la population X fi
A1
A2
Coefficient de consanguinité d’un sujet issu
d’un mariage entre des cousins germains =
pour A1 = (½) m+p+1 = (½)
pour A2 = 1/32
5
= 1/32
fi total = 1/32 + 1/32= 1/16
Risque d’une maladie récessive dont l’incidence à la
naissance est de 1/1 000 000:
q2=1/1 000 000
q = 1/1000
1/1000 x 1/16 = 1/ 16 000
Hétérogénéité de locus
un même phénotype peut être du à des mutations de
différents gènes
Maladies récessives liées à l’X
• Hémophilies (A et B)
• Myopathie de Duchenne
Homme sain
Femme
vectrice
X
Y
X
XX
XY
X’
X’X
X’Y
Homme atteint
Femme
Saine,
non vectrice
X’
Y
X
X’X
XY
X
X’X
XY
hémophilie
néomutation
Inactivation de la majeure partie d’un des 2 chromosomes X de la
femme
- précoce (embryon)
- aléatoire
- indépendante d’une cellule à l’autre
- définitive et transmissible au cours des mitoses
Corpuscule de Barr (chr X inactivé)
X
X
X
Zygote
X
X
X
X
X
X
Embryon
X
• Les femmes vectrices ont souvent des signes biologiques
Ex: Myopathie de Duchenne, hémophilie
• Inactivation biaisée: certaines femmes peuvent être malades
Dominant lié au chromosome X
Xm/X+
Xm/X+
Xm/X+
Xm/X+
- EX: rachitisme vitamino-résistant hypophosphatémique
Hérédité maternelle
Transmission des mitochondries par les ovocytes
 transmission mère-enfants
(pas de transmission père-enfants)
Atrophie optique de Leber
Diabète mitochondrial/surdité
Myopathie mitochondriale
Génome mitochondrial
• Code pour:
Des sous-unités de complexes de la chaîne respiratoire
Éléments de la traduction
• Se répartit de manière aléatoire
à la mitose et à la meïose
Maladies « mitochondriales »
Les tissus touchés sont ceux qui sont riches en mitochondries:
• Muscle
• Foie
• Système nerveux
• Hétéroplasmie; un tissu donné possède une double
population de mitochondries
• La proportion de mitochondries mutées transmise est variable
Grande variabilité clinique des maladies avec mutation
de l’ADN mitochondrial
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