Génétique Médicale L3 Hérédité mendélienne Cours du 5 novembre 2012 (3 séries de diapos) Série 1 Pr E. Tournier-Lasserve (Responsable de l’enseignement de génétique médicale) (Tel: 01 49 95 86 23) Références: Cours de génétique médicale du Collège des Enseignants de génétique / Masson Biologie moléculaire et medecine, Flammarion 3° édition, 2007 Quelques rappels • GÈNE : unité héréditaire d’information • LOCUS : emplacement d’un gène • ALLÈLES : versions alternatives d’un même gène différant par leur séquence nucléotidique • HÉTÉROZYGOTE : individu portant 2 allèles différents sur chacun de ses 2 chromosomes homologues • HÉMIZYGOTE : individu porteur d’un seul allèle • HOMOZYGOTE : individu portant la même information sur les 2 chromosomes homologues / 2 allèles identiques Dominance et Récessivité des allèles Allèles A et a à un locus donné A est dit dominant sur a si le phénotype des sujets de génotype AA est identique à celui des sujets Aa. L’allèle a est alors dit récessif A et a sont dits semi-dominants si le phénotype des sujets Aa est intermédiaire entre celui des sujets AA et des sujets aa A et a sont dits co-dominants si les sujets de génotype Aa expriment ce qui est observé à la fois pour le génotype AA et pour le génotype aa (ex des groupes sanguins) Mutations ponctuelles et leur conséquences codon stop ATG région exon 1 régulatrice intron 1 Mutations faux sens Mutations non sens Mutations épissage Mutations cadre lecture exon 3 exon 2 intron 2 acides aminés 3 ARN messager Protéine Conséquences sur la protéine: protéine anormale ou tronquée ou absente MALADIES MONOGÉNIQUES MENDELIENNES Modes de transmission maladies dominantes : 70% maladies récessives : 25% maladies liées au sexe : 5% Arbre généalogique - +++ dessin systématique de l’arbre apparentés au 1° et au 2° degré âge et causes de décès toutes les maladies présentes dans la famille fausses couches et morts-nés Dessin de l’arbre généalogique Un acte simple qui doit être systématique • • • • Interrogatoire systématisé Toutes les maladies présentes dans la famille Age et cause du décès si sujet décédé Fausses couches et enfants mort-nés • Suspecter le caractère génétique • Préciser le mode de transmission Transmission d’une maladie autosomique dominante • Maladie autosomique dominante: les malades sont hétérozygotes pour le gène muté Maladie autosomique dominante Le cas typique ** ** ** ** * * Allèle normal Allèle muté ** ** Sain Malade ** ** ** ** ** ** ** MALADIES AUTOSOMIQUES DOMINANTES Malades porteurs d’un gène pathologique à l’état hétérozygote Critères de reconnaissance : - un sujet atteint a un parent atteint (plusieurs générations) - un sujet atteint transmet la maladie à un enfant sur deux - la maladie touche les 2 sexes de façon égale - la transmission est indépendante du sexe (locus autosomique) transmission père-fils possible Certains facteurs peuvent modifier ces règles de transmission : - mutations de novo - pénétrance incomplète - expressivité variable - mosaïques gonadiques Maladie de Marfan Un exemple de maladie autosomique dominante • 1/ 10 000 • Grande taille • Membres longs • Scoliose • Anévrysmes • Luxation cristallin • Fibrilline Arachnodactylie Rétinoblastome bilatéral Un exemple de maladie autosomique dominante • Tumeur de l’œil • 40 % des cas sont sporadiques et 60 % familiaux, autosomiques dominants • Mutations du gène Rb / gène suppresseur de tumeur • Notion de « double hit » Maladies autosomiques dominantes et pénétrance Pénétrance : Ratio du nombre de sujets phénotypiquement atteints / nombre de sujets porteurs de la mutation Pénétrance souvent incomplète dans maladies autosomiques dominantes Saut de génération : un sujet apparemment sain peut être porteur d’une mutation dominante Notion de pénétrance dépendant de l’âge Maladie autosomique dominante à pénétrance incomplète ** ** Allèle normal Allèle muté Sujet porteur de la mutation mais non atteint cliniquement ** ** * * ** ** Sain Malade ** ** ** ** ** ** **