LES NEUROTRANSMETTEURS Les Neurotransmetteurs LES RECEPTEURS Les récepteurs ionotropes Les récepteurs métabotropes LES RECEPTEURS IONOTROPES Structure • Assemblage de 5 sous unités protéiques • Délimitant un pore • Chaque protéines comprend 4 segments transmembranaires • La région N terminale (externe) sert de site de liaison pour le transmetteur LES RECEPTEURS IONOTROPES 2 Mécanisme • Fixation du transmetteur • Modification de la conformation des protéines • Ouverture du pore • Passage d’ions. • PPS • Mécanisme rapide et de brève durée LES RECEPTEURS IONOTROPES 3 Régulation • Par la dépolarisation (ex: NMDA) – Mise en jeu du récepteur AMPA • Par action chimique (ex: GABAA) Barbituriques: durée d’ouverture BZD: fréquence d’ouverture LES RECEPTEURS METABOTROPES Structure • Un seul polypeptide comportant 7 hélices α transmembranaires • Les boucles externes: site de liaison du médiateur • Boucles internes se lient à la protéine G • Ne comportent pas de canaux ioniques • Cascade de réactions biochimiques qui débute par l’activation de protéine G LES RECEPTEURS METABOTROPES Mécanisme 1: Les Protéines G • 3 sous unités protéiques: α β γ • Au repos: liaison de la protéine G avec GDP • Activation du récepteur: échange GDP/GTP • Le complexe G‐GTP se scinde en: Gβγ et Gα‐ GTP qui active un effecteur. • L’activité GTPase transforme le GTP en GDP • Retour à l’état de repos. • 20 types de protéines G différentes LES RECEPTEURS METABOTROPES 1: canaux sensibles à la protéine G • Exemple du récepteur muscarinique associé à des canaux K+ • Même type de mécanisme pour GABA B • Dans d’autre cas: fermeture de canaux calciques ou sodiques (voltage dépendants) • Délai de réponse 30 à 100 ms (« voie rapide ») • Durée d’action en secondes ou minutes LES RECEPTEURS METABOTROPES 2: Mise en jeu de seconds messagers • La sous unité Gα‐GTP (parfois Gβγ) active une série de réactions en cascade. • Les intermédiaires chimiques ou Seconds messagers agissent: – Sur des canaux ioniques – Sur le métabolisme du neurone – Ou modulent l’expression génique • Lenteur de la transmission • Amplification du signal LES RECEPTEURS METABOTROPES 3: Différents effecteurs • Il en existe d’autres comme la Gi qui inhibe l’activité de l’adénylcyclase … LES RECEPTEURS METABOTROPES 4: Modulation de l’expression génique • Action sur les protéines régulatrices de la transcription des gènes qui codent la synthèse des médiateurs ou des protéines des canaux ioniques ou des récepteurs… (CREB: CAMP‐responsive Element‐ binding) • Lent: minutes ou heures • Durable: semaines, mois … • Codage à long terme … Conclusion • Le résultat de la transmission chimique: – ‐ neurotransmission rapide et brève ou plus lente et durable: elle se traduit par un PPS – ‐ neuromodulation (facilite ou inhibe la production du PA, modifie la fonction du neuronale) • Un neurone comporte de nombreux sites de réception pour un même neurotransmetteur et pour des neurotransmetteurs différents • Son activité est la résultante de tous les messages reçus Conclusion 2 • Les récepteurs sont situés principalement sur les dendrites et le soma des neurones: récepteurs postsynaptiques. • Parfois sur les axones et surtout les terminaisons axonales: récepteurs présynaptiques. • Un neurone peut porter des récepteurs sensibles au neurotransmetteur qu’il libère. On les appelle: – des homorécepteurs si le NT provient d’un autre neurone – des autorécepteurs si le NT est celui libéré par le neurone – Ils peuvent être situés sur les terminaisons ou sur le soma – Généralement inhibiteurs (contrôle de la libération) rarement excitateurs (β1 Noradrénergique) LES Neurotransmetteurs ou Neuromédiateurs Critères • synthétisés par le neurone • présents dans la terminaison pré‐synaptique • libérés de façon Ca++ dépendante en quantité suffisante pour exercer une action sur l'élément post‐synaptique • inactivés de façon spécifique Quelques NT ou Neuromédiateurs • On connaît aujourd’hui plus de 100 neuromédiateurs Acétylcholine Synthèse et dégradation • Étape limitante: transport membranaire de la choline • Stockage puis libération vésiculaire • Dégradation dans la fente synaptique Acétylcholine Localisation et effets biologiques • Système nerveux périphérique: – Jonction neuromusculaire – Système nerveux autonome (parasympathique) – Cible des toxiques organophosphorés et carbamates Adr • Système Nerveux central: – Interneurones et neurones de projection (ex: striatum: motricité; hippocampe: mémoire…) – Systèmes modulateurs diffus (contrôle des fonctions cognitives et des comportements) – Alzheimer, Parkinson … ACh CATECHOLAMINES: Dopamine, Noradrénaline, Adrénaline • Chaîne métabolique commune • Précurseur: Tyrosine • Étape limitante: transformation Tyrosine en L‐DOPA par la tyrosine hydroxylase • Régulation : par le produit de synthèse final * • Elimination: – 80% par recapture – Dégradation intracellulaire par les MAO (A et B) et extracellulaire par la COMT La Dopamine Récepteurs • 2 familles de récepteurs : tous métabotropes – ‐ D1 LIKE: ¾ D1: protéine Gs (AMPc) ou Gp ¾ D5: Protéine Gs – ¾ ¾ ¾ ‐ D2 LIKE: D2: protéine Gi, parfois Gk (ouvre canaux K+), parfois autorécepteurs D3: Protéine Gp, parfois autorécepteurs D4: Protéine Gp Postsynaptiques: participent à la transmission du message nerveux Présynaptiques: modulent la libération de neurotransmetteurs Autorécepteurs: hyperpolarisation, inhibition de la Tyrosine hydroxylase et/ou répriment la libération de DA Dopamine Localisation et effets biologiques 1 • Le groupe mésencéphalique: – Voie nigrostriatale: • motricité volontaire – Voie mésocorticolimbique: • éveil, attention, motivation, • cognition, mémoire, • humeur, plaisir (voie hédonique, système de récompense…) Parkinson, Schizophrénie, Accès maniaques, Dépression, Alzheimer, Dépendance toxicomaniaque Dopamine Localisation et effets biologiques 2 • Le groupe hypothalamique – Hypophyse: • contrôle – production hormonale – Aire préoptique: • thermorégulation – Hypothalamus: • Pression artérielle, comportement fondamentaux – Moelle épinière: • vomissement, péristaltisme intestinal, vasodilatation rénale Parkinson, Schizophrénie, Accès maniaques, Dépression, Alzheimer, Dépendance toxicomaniaque La Noradrénaline et l’Adrénaline Récepteurs • 2 types de récepteurs α et β tous métabotropes – α1: protéine Gp, • postsynaptique, dépolarisant, excitateur – α2: protéine Gi, • présynaptique, parfois autorécepteur, inhibiteur – β1: protéine Gs, • autorécepteur et postsynaptique, activateur – β2: protéine Gs, • postsynaptique, activateur, présent surtout sur les cellules gliales La Noradrénaline Localisation et effets biologiques • Peu de neurones mais très ramifiés • Système du Locus coeruleus: – se projette sur tout le cortex, de nombreuses structures sous corticales et moelle épinière. – Inhibiteur, augmente la sensibilité aux afférences sensorielles en diminuant les décharges spontanées. – éveil, humeur, attention, émotions, – apprentissage, mémoire, stress … Dépression, épilepsie, Parkinson… Hypertension artérielle La Noradrénaline Localisation et effets biologiques 2 • Système tegmento‐bulbaire: – origine tronc cérébral, nombreuses projections. – Contient des neurones Nadrénergiques et Adrénergiques. – contrôle des fonctions végétatives et neuroendocrines Dépression, épilepsie, Parkinson… Hypertension artérielle La Sérotonine Synthèse et dégradation • Précurseur: Tryptophane • Etape limitante: disponibilité en tryptophane • Elimination: – Par recapture à 80% – Intracellulaire par la MAOA – Produit de dégradation: 5HIAA La Sérotonine Récepteurs • • Nombreux: 5HT1 à 7 et sous types de «a»à«f» Tous métabotropes sauf 5HT3 • 5HT1: protéine Gi/o, inhibiteur, pré, auto ou postsynaptique • 5HT2: Protéine Gp, activateur • 5HT3: ionotrope, (Na+), activateur • 5HT4: protéine Gs, activateur • 5HT5: postsynaptique (mécanisme inconnu) • 5HT6 et 7: protéine Gs, activateurs La Sérotonine Localisation et effets biologiques • Soma dans les noyaux du Raphé, nombreuses cibles neuronales et non neuronales: – Tronc cérébral: sommeil – Moelle épinière: contrôle sensoriel, moteur, nociceptif – Cortex frontal: humeur – Aires limbiques: anxiété, émotion – Ganglion de la base et hypothalamus (impliqués dans les TOC ou troubles obsessionnels-compulsifs et les comportements alimentaires pathologiques si sérotonine insuffisante) • Régulation des comportements: alimentaire, sexuel, rôle dans la mémoire, l’agressivité, l’attention… Dépression, Anxiété, Phobies, Psychoses … Acide Gamma Amino Butyrique Synthèse et inactivation • Précurseur: – Glutamate (cycle de Krebs) • Inactivation: – recapture dans les neurones et cellules gliales, – dégradation et retour au cycle de Krebs Acide Gamma Amino Butyrique Récepteurs • 3 types de récepteurs: – 2 ionotropes, – 1 métabotrope • GABAA: ionotrope, canal Cl-, postsynaptique Possèdent des sites de régulation Ouverture brève, Responsable de l’inhibition précoce. • GABAB: métabotrope, (Gi/o); pré et postsynaptique Responsable de l’inhibition tardive • GABAC: ionotrope, canal ClAffinité plus grande mais activation plus lente que A Acide Gamma Amino Butyrique Localisation et effets biologiques • Nombreux dans tout le SN • Interneurones et neurones de projections • 95% des neurones du striatum sont des neurones gaba (contrôle de la coordination motrice) • Nombreux dans le cortex, l’hippocampe, le thalamus… • Impliqués dans les sensations, le cycle veille-sommeil, les fonctions cognitives… • Epilepsie, insomnie… Acides aminés excitateurs:glutamate Synthèse et inactivation • Synthèse à partir du glucose dans le cycle de Krebs dans le neurone ou à partir de la glutamine gliale (voir Gaba). • Recapture par l’axone et par les cellules gliales (astrocytes) qui le reconvertissent en glutamine Acides Aminés Excitateurs: Glutamate Récepteurs • 3 ionotropes, 1 métabotrope • NMDA: canaux Na+, Ca+ et K+ – Postsynaptique – Possède des sites de régulation – Rôle dans l’apprentissage et la PLT • AMPA: canaux Na+et K+ – Souvent présynaptique – Rôle dans la transmission et la plasticité synaptique • Kaïnate: canaux Na+, Ca+ et K+ – Souvent présynaptique, module la libération de glutamate • Quisqualate: protéine Gp – Plasticité neuronale et synaptogénèse Acides Aminés Excitateurs: Glutamate Effets biologiques • Relais des informations (communication) • Potentialisation à long terme (Hippocampe et système limbique) base des processus de mémorisation … • Impliqués dans le vieillissement (radicaux libres, apoptose) • Toxicité au cours de l’ischémie cérébrale et des crises convulsives Les Peptides Opioïdes: Enképhalines, Endorphines, Dynorphines • Synthèse: au niveau du réticulum sous forme de précurseurs à haut poids moléculaire • Maturation pendant le transfert vers les terminaisons • Dégradation par les peptidases membranaires • 3 récepteurs métabotropes (μ, κ, δ) (protéines Gi/o) pré et postsynaptiques • Localisation sur les voies de la douleur, sur les voies hédoniques, dans les centres de régulation de la respiration… • Impliqués dans les phénomènes de dépendance …