Cellules nerveuses, psychopharmacologie, génétique

Cellules nerveuses
. Bibliographie :
 Cerveau et comportements, Kolb et Whishaw, De Boeck.
 Neurosciences cognitives, Gazzaniga et cl, De Boeck.
 Psychobiologie, Rozenweig et cl, De Boeck.
 Neurosciences, Punes, De Boeck.
 Neurosciences, Bar et cl, Pradel ed.
Le SN (système nerveux)
. Fonction de relation.
. Un des 2 systèmes de communication (avec le système endocrinien).
 Rapide.
 Très spécifique.
. Permet le maintient de l’homéostasie, l’adaptation de l’organisme aux modifications de
l’environnement, le comportement…
Le comportement
. Tous types de mouvements ayant une raison, une finalité.
. Mouvements, sensations, pensées, émotions…
Le SN
Système nerveux central
(SNC)
Récepteurs
Sensoriels
Réceptions des infos
Mémorisation
Analyse
Décision
SNP
Action
Rétroaction
Muscles
Organes internes
Résultats
Modifications de l’environnement
Ou/et du milieu intérieur
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SN
SNC
Cerveau
SNP
Moelle
Épinière
Sensoriel
Moteur
Somatique
Sympathique
Autonome
parasympathique
Le SNP (système nerveux périphérique)
. Les récepteurs sensoriels extérocepteurs et intérocepteurs.
. Les afférences sensorielles somatiques et viscérales.
. Les afférences motrices somatiques et autonomes (sympathiques et parasympathiques).
 12 paires de nerfs crâniens.
 31 paires de nerfs spinaux.
. Le regroupement des corps cellulaires sont appelés : ganglions.
Le SNC (système nerveux central)
. L’encéphale (cerveau, tronc cérébral).
. La moelle épinière.
. Les regroupements de corps cellulaires sont appelés : noyaux.
→ On trouve les neurones dans le SN et les cellules gliales.
Les cellules gliales
. Il y en a 4 sortes : les astrocytes, les microglies, les oligodrencytes et cellules de Schwann,
les cellules épendymaires.
 Les astrocytes :
. Rôle de soutien.
. Régulation du métabolisme des neurones.
. Nourricier et protecteur (participent à la BHE : glie limitante).
. Contribuent à la cicatrisation.
. Participent à la transmission synaptique (diffusion, capture).
. Neuroprotecteurs.
. Siège de tumeurs (astrocytomes).
. Impliqués dans l’épilepsie.
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 Les astrocytes : communication.
. Communiquent entre eux (ATP).
. Renforcent le signal nerveux (sécrétion de NM [neuromédiateur], limitation de la diffusion).
. Affaiblissement de signal nerveux.
→ En absorbant le NM.
→ En sécrétant une protéine qui bloque le NM.
. Libèrent une molécule de signalisation qui peut augmenter ou diminuer la quantité de NM
émis lors du PA (potentiel d’action) suivant. Il régule.
 Les microglies :
. Origine mésodermique (comme les cellules sanguines).
. Dispersées dans le tissu cérébral.
. Nettoyage du SN par phagocytose des débris, défense immunitaire.
. Ces cellules sont une des cibles du VIH.
 Les oligodendrocytes/cellule de Schwann :
. Constituent la myéline (substance blanche).
. Permettent d’accélérer la conduction nerveuse.
. Les oligodendrocytes dans le SNC s’enroulent autour de plusieurs neurones.
. Les cellules de Schwann dans le SNP autour d’un seul.
. Elles sont impliquées dans la sclérose en plaques.
Myélinisation
. La gaine de myéline s’enroule autour de l’axone ne laissant entre 2 cellules myélinsantes
qu’un court espace permettant le passage des ions (nœuds de Ranvier).
. Le PA « saute » de nœud en nœud : conduction saltatoire.
 Les cellules gliales et réparation des neurones :
. Dans le SNP : les cellules de Schwann marquent le tracé permettant la « repousse » de
l’axone et la reconstitution des synapses.
. Dans le SNC, les oligodendrocytes empêchent cette repousse (facteur antitrophique Nogo).
Et les astrocytes forment un tissu cicatriciel.
 Les cellules gliales : communication.
. Les cellules gliales communiquent avec les neurones, elles « écoutent » les messages
nerveux tout au long des axones.
Les neurones
. Il y a 3 parties dans le neurone :
 Les dendrites : reçoient les infos.
 Le corps cellulaire : analysent les infos.
 L’axone : émet les infos.
Le cytosquelette
. C’est dans les neurones, il y a 3 filaments importants :
 Microfilaments
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 Neurofilaments
 Microtubules
Cela permet une certaine mobilité des neurones.
Le noyau
. Codage de la synthèse des protéines :
 Particulièrement important pour les protéines spécifiques du SN.
 De nombreuses anomalies génétiques affectent le fonctionnement du SN
(phénylcétonurie, mongolisme, Huntington,…).
La membrane neuronale
. Constituée de 2 couches phospholipidiques.
. Régule les échanges entre milieux intérieur et extracellulaire.
. Contient de nombreuses inclusions protéiques impliquées dans la fonction nerveuse.
Les inclusions protéiques : les canaux ioniques
(Portes passives)
. Ce sont des ports fait de protéines qui font des trous.
. Ces ports peuvent avoir plusieurs caractéristiques, peuvent faire passer divers types d’ions.
. Certains canaux possèdent un mécanisme d’ouverture (voltage ou chimie dépendant). Ces
« portes » sont donc, pour les « ouvrir », il faut un voltage précis, une clé précise ( s’il y a
une substance chimique précise).
Les inclusions protéiques : les pompes membranaires
(Portes actives)
. Elles sont constituées de protéines enzymes membranaires qui permettent de faire traverser
la membrane à des ions.
. Utilisent de l’énergie (ATP).
. Rôle dans le maintien de l’équilibre ionique.
. Certaines pompes permettent le passage de molécule + importantes comme les
neuromédiateurs.
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Différences structurelles entre les différentes parties du neurone
. Axone :
 Pas de réticulum granuleux, pas (ou peu de ribosomes) : pas de synthèse protéique.
 Inclusions protéiques différentes des autres parties du neurone : fonction différente.
 A la terminaison : plus de microtubules, vésicules synaptiques, nombreuses
mitochondries (besoin énergétique important).
. Dendrites :
 Nombreuses protéines spécialisées (récepteurs), ribosomes (synthèse protéique
régulée par la transmission synaptique).
. Dans l’axone, il n’y a aucune synthèse protéique.
. Au niveau de la membrane, on trouve des canaux voltages dépendants.
. Les vésicules libéreront des NM.
. Canaux schimio-dépendant : récepteurs.
Classification des neurones
. Monopolaires.
. Bipolaires.
. Multipolaires.
. On les classifie suivant  façon : énergie, utilisation…
. Là c’est par leur forme.
. Monopolaire car on dirait qu’il y a qu’un seul filament.
. Bipolaire car constitué d’un dendrite et d’un axone.
. Multipolaire : un seul axone et de nombreux arbres dendritiques, ce qui permet de se
connecter avec beaucoup de neurones.
. Ce sont les cas les + classiques au niveau du SNC.
Communication neuronale
. Notion de synapse.
. Notion de message nerveux et d’intégration :
 Messages +/- (numérique).
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 Intégration (algébrique).
. Synapse : lieu de « contact », le neurone recense les messages. Message = information.
Bases électriques du fonctionnement du système nerveux
. Le potentiel de repos.
. Le potentiel d’action.
. Les potentiels locaux.
. Les muscles et le SN ont la capacité de s’exciter. Pourquoi ?
→ On peut mesurer 3 grands types de potentiels.
. Pourquoi ils existent une différence de voltage entre le neurone et le milieu où est le
neurone ?
Le potentiel de repos
. Quelle est la raison de ces courants électriques ?
→ A cause des ions, leur concentration et leur qualité ne sont pas la même à
l’intérieur qu’à l’extérieur.
. Mise en évidence :
 L’intérieur de l’axone est négatif par rapport à l’extérieur (-70 à -80 mv)
 Différence de concentration en ions de part et d’autre de la membrane.
. Dans le SN :
 Différence de qualité et de concentrations des ions.
 Cl- et Na+ extracellulaire.
 K+ et A- intracellulaire.
Bases ioniques :
. En solution, les ions se répartissent dans la solution  diffusion.
. Les pores membranaires sélectifs permettent le passage d’ions selon leur gradient de
concentration (ex : K+).
. Un champ électrique génère aussi le déplacement des ions (vers la polarité opposée).
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. Les ions K+ tendent à sortir du neurone entraînant une perte de charge positive.
. Lorsque la charge – du neurone devient suffisante, le champ électrique compense le
gradient chimique et arrête le flux de potassium.
. Le potentiel d’équilibre de K+ : -75 mv.
. Le potentiel de repos est de : -70 mv (faible entrée de Na+).
. Le neurone se protège de l’entrée de Na+ (pompe membranaire 3 Na+/2K+) et maintient
ainsi le potentiel de repos.
. La BHE [barrière hémato-encéphalique] (limite l’entrée des ions) et les astrocytes
participent au contrôle des ions K+ en régulant la concentration extracellulaire.
. La polarité de la membrane au repos est donc due à la :
 Différence de concentrations des ions entre l’intérieur et l’extérieur du neurone.
 Perméabilité sélective de la membrane (les canaux laissent passer le potassium, mais
pratiquement pas les autres ions).
 La présence de pompes membranaires.
. La + grande partie de l’énergie dépensée dans le SN est utilisée pour le maintient de
gradients ioniques.
Le potentiel d’action
. Description :
 Phase ascendante (dépolarisation).
 Phase descendante (repolarisation).
. Comment expliquer le potentiel d’action ?
. Mécanisme ionique :
. Au-delà d’un seuil de dépolarisation, au niveau du cône axonique :
 Ouverture canaux Na+ voltage dépendants : dépolarisation.
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 Ouverture retardée de canaux K+ voltage dépendants : repolarisation et
hyperpolarisation.
 Puis retour à l’état initial.
(Des toxines bloquent ces canaux, perturbant l’émission des informations nerveuses).
. Loi du « tout ou rien » ; Codage de l’intensité ; Période réfractaire :
. Au-delà du seuil, la taille du PA reste constante car dès le seuil, la totalité des canaux Na+
disponibles sont ouverts.
. Le codage de l’intensité de la stimulation se fait par la fréquence d’émission des PA.
. La fréquence est cependant limitée par la période d’inactivité des canaux (périodes
réfractaires).
. Propagation du PA : mise en évidence.
. Naissance du PA au niveau du cône axonique (canaux Na+).
. Le PA s’enregistre sans perte d’amplitude le long de l’axone.
. La latence augmente (elle est fonction de la vitesse de propagation).
. Propagation du PA : mécanisme.
. Le courant local venant de la dépolarisation se propage passivement et ouvrent de nouveaux
canaux qui permettent de proche en proche l’émission active d’un PA toujours identique.
. La période réfractaire permet d’expliquer que le PA ne se déplace que vers l’extrémité
axonique.
. Application : anesthésie cocaïne.
. Propagation du PA : vitesse de propagation.
. Fonction de la conduction passive.
. Dépend :
 Du diamètre de l’axone de 0.5 à 10 m/s.
 De la myélinisation.
. La conduction saltatoire permet au PA de passer d’un nœud de Ranvier à un autre et
d’atteindre une vitesse de 150 m/s.
. Pathologie : sclérose en plaques.
Les Potentiels Post Synaptiques
. Les potentiels locaux :
. Résultent de l’activation de récepteurs membranaires.
. De tailles et de polarité variables.
. Ne se propagent pas.
. Dépolarisation (canaux Na+) : PPSE.
. Hyperpolarisants (canaux K+ ou Cl-) : PPSI.
. Potentiels non propagés.
. Leur amplitude diminue quand on s’éloigne du site de production.
La sommation spatiale
. Quand plusieurs afférences présynaptiques sont actives simultanément, les PPSE
individuels se somment.
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La sommation temporelle
. Quand une afférence décharge répétitivement, les PPSE se somment.
L’intégration neuronale
. Le neurone réalise l’intégration des influences excitatrices et inhibitrices qu’il reçoit.
Notions de réseaux de neurones





Chaîne linéaire.
Divergence.
Convergence.
Circuits fermés.
Circuits oscillants.

La chaîne linéaire :
 Succession de neurones qui transmettent le message nerveux.
 Permet la conservation du message.
 Voies sensitive et motrices.

Convergence/Divergence :
 Les axones de nombreux neurones convergent vers une seule cellule.
 Les branches axoniques d’un neurone se projettent sur de nombreux neurones.
 Nombreux dans le SN.
Ex : système visuel.

Circuits fermés ou Boucle de rétroaction :
 Collatérales axoniques formant des boucles directes ou par interneurones.
 Permettent la régulation (négative mais parfois positive), rétroaction ou « Feedback ».
 Positifs : permettent le soutien d’activité nerveuse, impliqués dans la motivation et la
mémorisation.
 Négatifs : maintien de stabilité, régulation des comportements.

Circuits oscillants :
 Ces circuits participent aux comportements rythmiques comme l’alternance
« expiration-inspiration », ou le contrôle des muscles fléchisseurs et extenseurs au
cours de la marche…

Notion de centre, de structure nerveuse :
 Ces circuits se combinent au sein de groupes de neurones impliqués dans une
fonction particulière.
 Ce sont les centres ou structures nerveuses.
La transmission synaptique
→ Synapse électrique.
→ Synapse chimique
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
Les synapses électriques : jonctions communicantes.
 Rapidité, couplage électronique.
 Accolement des membranes pré et postsynaptique (1.5 à 3 nm).







Canal jonctionnel : 2 connexions face à face.
Laisse passer les ions et quelques petites molécules (ATP…)
Ouvert au repos, modulés par des facteurs intra et extracellulaires.
Excitatrices ou inhibitrices.
Bidirectionnel.
Rare chez les vertébrés adultes.
Permettent la synchronisation neuronale.
 Les synapses chimiques :
. Structure :
 Fente synaptique de 20 à 40 nm.
 Membranes épaissies.
 Spécialisation pré et postsynaptique (vésicules/récepteurs).
 Transmission unidirectionnelle.
 + lente (> à 0.5 ms).
. Les étapes de la transmission synaptique : synthèse et stockage.
 Synthèse dans les terminaisons (transmetteurs de petite taille) ou dans le soma
(peptidiques).
 Stockage dans les vésicules (ou granules) synaptiques grâce à des transporteurs
spécifiques.
 Fraction libre dans le cytosol.
 Interaction des amphétamines, de l’ecstasy… ou de toxiques comme l’otopamine.
. Les étapes de la transmission synaptique : libération.
 Arrivée de PA : entrée Ca++ (canaux voltage-dépendant).
 Activation d’enzymes permettant la fusion des membranes vésiculaires et neuronales,
et la libération par exocystose des neuromédiateurs.
. Les étapes de la transmission synaptique : activation des récepteurs.
 Les NT se fixent sur des récepteurs membranaires modifiant leur structure.
 Plusieurs type d’effets : PPSE, PPSI, modifications du fonctionnement biochimique
du neurone…
 Agonistes, antagonistes…
 Antidouleurs, hypnotiques, antipsychotique, héroïne et cannabis.
 Poisons (curare au niveau musculaire).
. Les étapes de la transmission synaptique : inactivation des neuromédiateurs.
 Dilution.
 Dégradation extracellulaire.
 Recapture :
→ dégradation.
→ réutilisation.
 Cocaïne, ecstasy…inhibent la recapture.
 Certains antidépresseurs, antiparkinsoniens…bloquent la dégradation.
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. Un neurone peut contenir plusieurs neuromédiateurs :
 Dans les mêmes vésicules  libération simultanée.
 Dans des vésicules   libération selon l’activation.
 Permet  réponses du neurone en fonction du message reçu.
 Peut servir de mécanisme de régulation (ex : action sur autorécepteur.)
. Les articulations synaptiques :
 Synapse réceptrice.
 Neuro-neuronale, dendro-dendrique, axo-dendritique, axo-somatique, axo-synaptique,
axo-axonique et axo-sécrétrice.
 Neuro-musculaire.
 Neuro-glandulaire.
. Les récepteurs : 2 grandes catégories.
 Les récepteurs ionotropes.
 Les récepteurs métabotropes
. Le récepteurs ionotropes : structure.
 Assemblage de 5 sous-unités protéiques.
. Les récepteurs ionotropes : mécanisme.
 Fixation du transmetteur.
 Modification de la conformation des protéines.
 Ouverture du pore.
 Passage d’ions.
 Potentiel Post Synaptique (PPS).
 Mécanisme rapide et de brève durée.
. Les récepteurs ionotropes : régulation.
 Par la dépolarisation  mise en jeu du récepteur.
 Par action chimique.
. Les récepteurs métabotropes : structure.
 Boucles externes  site de liaison du médiateur.
 Boucles internes  se lient à une protéine G.
 Ne comportent pas de canaux ioniques.
. Les récepteurs métabotropes : les protéines G.
 Constituée de 3 morceaux : α, β et γ  α est toujours accompagné, lié à une molécule
de G.
 Quand un NM se fixe sur un récepteur métabotrope, rupture de G  ce qui forme la
rupture entre Gα (GTP) et Gpγ.
 Il y a une vingtaine de G .
. Les récepteurs métabotropes : canaux sensibles à la protéine G.
 Durée de mise en route + longue (30 à 100 ms).
 Durée d’action + long (en secondes ou minutes).
. Les récepteurs métabotropes : mise en jeu de 2nd messagers.
 La sous-unité Gα-GTP (parfois Gβγ) active une série de réactions en cascade.
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 Les intermédiaires chimiques ou 2nd messagers agissent :
→ sur des canaux ioniques.
→ sur le métabolisme du neurone.
→ ou modulent l’expression génique.
 Lenteur de la transmission.
 Amplification du signal.
. Les récepteurs métabotropes :  effecteurs.
 Il en existe d’autres comme la G (qui inhibe l’activité de l’adénylcytose).
. Les récepteurs métabotropes : modulation de l’expression génique.
 Action sur les protéines régulatrices de la transcription des gènes qui codent la
synthèse des médiateurs ou des protéines des canaux ioniques ou des récepteurs…
 Lent (minutes ou heures).
 Durable (semaines, mois…)
 Codage à long terme…
Conclusion
. Le résultat de la transmission chimique :
 Neurotransmission rapide et brève ou plus lente et durable ; elle se traduit par un PS
 Neuromodulation facilite ou inhibe la production du PA, modifie la fonction
neuronale
. Un neurone comporte de nombreux sites de réception pour un même neurotransmetteur et
pour des neurotransmetteurs différents.
Son activité est la résultante de tous les messages reçus.
. Les récepteur son situé principalement sur les dendrites et le soma des neurones : récepteur
post-synaptique.
. Parfois sur les axones et surtout les terminaisons axoniques : récepteur pré synaptiques.
. Un neurone peut porter des récepteurs sensibles aux neuromédiateurs qu’il libère ; on les
appelle :
 Homo récepteur si le neuromédiateur provient d’un autre neurone.
 Des autorécepteurs si le neuromédiateur est celui libéré par le neurone.
 Ils peuvent être situé sur les terminaisons ou sur le soma.
 Généralement inhibiteur (contrôle de la libération), rarement excitateurs (B1
Nadrénergique).
. Les neuromédiateurs :
 Intermédiaires chimiques de la transmission nerveuse entre le neurone et la cellule
cible.
 Ils peuvent transmettre une excitation, une inhibition ou une modulation de la
fonction nerveuse.
 On les appelle aussi neurotransmetteur.
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. Les neuromédiateurs : critère.
 Doit être synthétisé dans le neurone.
 Doit être libéré par la stimulation du neurone et provoquer une réponse de la cellule
cible.
 Réponse identique par application directe de la substance sur la cellule cible.
 Doit posséder un mécanisme d’inactivation.
On connaît aujourd’hui plus de 100 neuromédiateurs. On peut rajouter quelques médiateurs
moins conventionnels comme le No ou le Co qui sont des gazs.
. Acétylcholine : Synthèse et dégradation.
 Elle est formée de 2 substances acétyl CoA et la choline qui est apporté par la
nourriture. Elle doit donc traverser la membrane.
 C’est une étape limitante.
 Stockage puis libération vésiculaire.
 Dégradation dans la fente synaptique (1/2
1 à 2 ms).L’Ach est toujours dégradé
dans la fente synaptique.
. Acétylcholine : les récepteurs.
→ Récepteurs nicotiniques :
 Ionotropes :
- Canal Na+ (N1) => dépolarisation donc excitation rapide.
- Canal Ca++ (N2) =>contraction des muscles squelettiques.
 Surtout au niveau périphérique :
ex : jonction musculaire.
 Au niveau central :
- Plasticité synaptique (possibilité de créer ou de supprimer des connections
neuronales.
- Fonction cognitive.
→ Récepteur muscarinique :
 Métabotropes : généralement post synaptique parfois présynaptique ou autorécepteur.
 M1-3-5 : excitateur (différentes familles).
- M1 : SNC (cortex et hippocampe) et périphérique (estomac, ganglion…)
- M3 et 5 : cardiovasculaire, système digestif, glandes sécrétrices…
Protéine Gq (phospholipase C =>DAG, IP3.
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- Contraction musculaire, libération d’adrénaline ou modulation de l’excitabilité
neuronale
 M2-4 : inhibiteur.
- Nombreux dans le cervelet et le mésencéphale et au niveau périphérique
(cœur, muscles lisses).
- Muscle Gi/o (inhibition de l’adélyne cyclase, fermeture des canaux Ca++,
ouverture de canaux K+).
. Acétylcholine : localisation et effet biologique.
 Système périphérique :
- Fonction neuromusculaire.
- Système nerveux autonome.
- Cible des toxiques organophosphorés.
 Système nerveux central :
- Inter neurones et neurones de projection (ex : striatum = motricité,
hippocampe : mémoire…)
- Système modulaire diffus (contrôle des fonctions cognitives et des
comportements).
- Alzheimer, Parkinson.
. Catécholamines : dopamine, noradrénaline, adrénaline.
 Chaîne métabolique commune
 Précurseur : tyrosine
 Etape limitante : transformation tyrosine en L- DOPA par la tyrosine hydroxylase
 Régulation par le produit de synthèse final
 Elimination :
- 80 % par recapture.
- Dégradation intracellulaire par les MAO (A et B) et extracellulaire par
le COMT
- Produit de dégradation :
→ HVA par la DA.
→ VMA et MHPG pour la NA.
. Dopamine : récepteurs.
 2 familles de récepteurs : tous métabotropes.
- D1 LIKE :
→ D1 : protéine Gs (AMPc) ou Gp (IP3, DAG).
→ D5 : protéine Gs
- D2 LIKE :
→ D2 : protéine GI, parfois Gk (ouvre canaux K+), parfois autorécepteurs.
→ D3 : protéine Gp, parfois autorécepteurs.
→ D4 : protéine Gp.
 Postsynaptique : participent à la transmission du message nerveux.
 Présynaptique : modulent la libération de NT.
 Autorécepteurs : hyperpolarisation, inhibition de la tyrosine hydroxylase et/ou
répriment le libération de DA.
. Dopamine : localisation et effets biologiques.
 Le groupe mésencéphalique :
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- Voie nigrosturale (motricité volontaire)
- Voie mésocorticolimpique
→ Eveil, attention, motivation.
→ Cognition, mémoire.
→ Humeur, plaisir (voie hédonique, système de récompense).
 Le groupe hypothalamique :
- Hypophyse :
→ Contrôle production hormonale.
- Aire pré-optique :
→ Thermorégulation.
- Hypothalamus :
→ Pression artérielle, comportements fondamentaux.
- Moelle épinière :
→ Vomissement, péristaltisme intestinal, vasodilatation rénal.
. La Noradrénaline et l’Adrénaline : Récepteurs.
 2 types de récepteurs α et β (tous métabotropes).
- α1 : protéine Gp.
→ Postsynaptique, dépolarisant et excitateur.
- α2 : protéine Gi.
→ Post ou présynaptique, parfois autorécepteur, inhibiteur.
- β1 : protéine Gs.
→ Autorécepteur et postsynaptique, activateur.
- β2 : protéine Gs.
→ Postsynaptique, activateur, présent surtout sur les cellules gliales.
- β3 :
→ Impliqués dans le contrôle de la lipolyse.
. La Noradrénaline : localisation et effets biologiques.
 Peu de neurones mais très ramifiés.
 Système du Locus coeruleus :
- Se projette sur tout le cortex, de nombreuses structures sous corticales et
moelle épinière.
- Inhibiteur, augmente la sensibilité aux différences sensorielles en diminuant
les décharges spontanées.
- Eveil, humeur, attention, émotion.
- Apprentissage, mémoire, stress…
 Système du tegmente bulbaire :
- Origine tronc cérébral, nombreuses projections.
- Contient des neurones Nad et Ad.
- Contrôle des fonctions végétatives et neuroendocrine.
. La sérotonine : synthèse et dégradation.
 Précurseur : tryptophane.
 Etape limitante : disponibilité en tryptophane.
 Elimination :
- Par recapture à 80%.
- Intracellulaire par la MAOa.
- Produit de dégradation : 5HIAA.
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. La sérotonine : récepteurs.
 Nombreux : 5Ht1 à 7 sous-types « a » à « f ».
 Tous métabotropes sauf 5Ht3.
 5Ht1 : protéine Gi/o, inhibiteur, pré/auto/post synaptique.
 5Ht2 : protéine Gp (DAG, IP3), activateur.
 5Ht3: ionotrope (Na*), activateur.
 5Ht4: protéine Gs, activateur.
 5Ht5: postsynaptique (mécanisme inconnu).
 5Ht6 et 7: protéine Gs, activateurs.
. La sérotonine : localisation et effets biologiques.
→ Soma dans les noyaux du Raphé :
 tronc cérébral : sommeil.
 Moelle épinière : contrôle sensoriel, moteur nociceptif.
 Cortex frontal : humeur.
 Aires limbiques : anxiété, émotion.
 Ganglion de la base et hypothalamus : (impliqués dans les TOC et les comportements
alimentaires pathologiques).
→ Régulation des comportements : alimentaire, sexuel, rôle dans la mémoire, l’agressivité,
l’attention.
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. Acide Gamma Amino Butyrique : Synthèse et inactivation.
→ Précurseur :
 Glutamate (cycle de Krebs).
→ Inactivation :
 Recapture dans neurones et cellules gliales.
 Dégradation et retour au cycle de Krebs.
. Acide Gamma Amino Butyrique : Recapture.
→ 3 types de récepteurs :
 2 ionotropes.
 1 métabotrope
→ GABAA ionotrope canal Cl- postsynaptique. Possède des sites de régulations, ouverture
brève, responsable de l’inhibition précoce.
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→ GABAB métabotrope (Gi/o) pré/post synaptique, responsable de l’inhibition tardive.
→ GABAC ionotrope canal Cl- affinité + grande mais activation + lente que A.
. Acide Gamma Amino Butyrique : Localisation et effets biologiques.
→ Nombreux dans tout le SN.
→ Interneurones et neurones de projections.
95% des neurones du striatum sont des neurones gaba (contrôle de la coordination motrice).
→ Nombreux dans le cortex, l’hippocampe, le thalamus…
→ Impliqués dans les sensations, le cycle veille-sommeil, les fonctions cognitives…
→ Epilepsie, insomnie…
.Acides aminés excitateurs : Glutamate → Synthèse et inactivation.
→ Synthèse à partir du glucose dans le cycle de Krebs dans le neurone ou à partir de la
glutamine gliale (voir Gaba).
→ Recapture par l’axone et par les cellules gliales (astrocytes) qui le reconvertissent en
glutamine).
.Acides aminés excitateurs : Glutamate → Récepteurs.
→ 3 ionotropes, 1 métabotrope.
→ NMDA : canaux Na+, Ca+ et K+.
 Postsynaptique.
 Possède des sites de régulation.
 Rôle dans l’apprentissage et la PLT.
→ AMPA : canaux Na+ et K+.
 Souvent présynaptique.
 Rôle dans la transmission et la plasticité synaptique.
→ Kaïnate : canaux Na+, Ca+ et K+.
 Souvent présynaptique, module la libération de glutamate.
→ Quisqualate : protéine Gq.
 Plasticité neuronale et synaptogénèse.
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.Acides aminés excitateurs : Glutamate → Effets biologiques.
→ Relais des informations (communication).
→ Potentialisation à long terme (Hippocampe et système limbique), base des processus de
mémorisation…
→ Impliqués dans le vieillissement (radicaux libres, apoptose).
→ Toxicité au cours de l’ischémie cérébrale et des crises convulsives.
. Les Peptides Opioïdes : Enképhalines, Endorphines, Dynorphines.
→ Synthèse : au niveau du réticulum sous forme de précurseurs à haut poids moléculaire.
→ Maturation pendant le transfert vers les terminaisons.
→ Dégradation par les peptidases membranaires.
→ 3 récepteurs métabotropes ( (protéines Gi/o) pré/post synaptiques.
→ Localisation sur les voies de la douleur, sur les voies hédoniques, dans les centres de
régulation de la respiration.
→ Impliqués dans les phénomènes de dépendance.
. Pathologie de la jonction neuromusculaire :
→ Botulisme (clostridium botulinium) : diminue la libération d’Ach (par interférence dans
les mécanismes de jonction membranaires [synaptobrivine]).
 Faiblesse musculaire, atrophie, mort par arrêt respiratoire.
→ β-Bungarotoxine : libération importante de Ach (Ca++) puis inhibition de la recapture de
la choline.
 Excitation, puis fatigue musculaire.
→ Organo-phosphores (gaz et insecticides) : inhibent la dégradation.
 Hyperexcitation pouvant aboutir à la mort puis désensibilisation des récepteurs et
dégénérescence des neurones cholinergiques.
. Pathologie de la Moelle épinière :
→ Sclérose latérale amyotrophique :
 Maladie neuro-dégénérative (neurones corticaux-spinaux et motoneurones).
 Origine inconnue, peut-être mutation génétique sur le chromosome 21.
→ Sclérose en plaque :
 Maladie inflammatoire, démyélinisation progressive du SNC.
 Origine inconnue, multifactorielle (immunologique, génétique, environnementale…)
. Pathologie centrales dégénératives : Maladie d’Alzheimer.
→ Perte de neurones cholinergiques au niveau cortical (aires associatives surtout),
hippocampe…
→ Baisse de l’attention et de la mémoire, perte de jugement, du langage puis de la
motricité….
→ Dégénérescences neurofibrillaires (enchevêtrement de neurofilaments) et plaques séniles
(terminaisons cholinergiques en dégénérescence).
→ Origine inconnue, mutation génétique, action de radicaux libres.
. Pathologies centrales dégénératives : Maladie de Parkinson.
→ Dégénérescence noyaux gris centraux : troubles de la régulation du tonus musculaire, de
l’initiation des mouvements…tremblements.
→ Atteinte des neurones DA de la substance noire (régulation du mouvement) provoquant
l’hyperactivation des neurones ACh dans le striatum.
→ Origine inconnue : environnementale, génétique, immunitaire.
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. Pathologies centrales lésionnelles :
→ Origines :
 Cardiovasculaire (AVC : ischémie ou infarctus, hémorragie cérébrale).
 Tumorale.
 Traumatique.
. Pathologies mentales :
→ Dépression :
 Disfonctionnement des systèmes monoaminergiques cérébraux et probablement des
fonctions endocriniennes.
→ Schizophrénie :
 Psychoses chroniques.
 Disfonctionnement DAergique.
. Affections neurologiques chroniques :
→ Epilepsie : crises paroxystiques.
 Décharges électriques hyper-synchronisées et anormalement importantes.
 Implique les canaux ioniques, le gaba, les acides aminés excitateurs…
 Origine génétique, lésionnelle, infectieuse, anomalies du développement cortical…
→ Migraine :
 Conséquence de la dilation des artères du cerveau entraînant la libération de peptides
algogènes, d’agents inflammatoires, de neuromédiateurs (sérotonine…).
. Parkinson : Anatomie.
→ Les neurones DAergiques nigrostriés dégénèrent (stress oxydatif).
 Perte des influences inhibitrices sur les neurones Ach.
→ Dérèglement de la régulation motrice spontanée.
. Parkinson : Signes cliniques.
→ Tremblements réguliers (4 à 6 cycles/s) et asymétriques des membres au repos.
→ Rigidité musculaire (hypertonie).
→ Akinésie : retard à la mise en route du mouvement volontaire et lenteur du geste.
→ Diminution des réflexes de posture (chutes en arrière).
→ Troubles psychiques et cognitifs (+ rares et + tardifs).
. Parkinson : possibilités thérapeutiques.
→ Le critère principal de la maladie étant une baisse des influences inhibitrices
dopaminergiques sur le noyau caudé.
→ Comment pourrait-on y remédier ?
. Parkinson : Pharmacologie Dopaminergique.
→ Dopathérapie : apport de L-DOPA + inhibiteur de dopadécarboxylase périphérique (ex :
modopar).
→ Stimulation de la libération de DA : ex : Amantadine.
→ Inhibiteur de la dégradation : IMAOB (sélégiline), ICOMT (entacapone).
→ Agonistes DAergique : (Apomorphine, Bromocriptine…), les + récents sont + spécialisés
des D2.
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. Parkinson : Autres traitements.
→ Pharmacologie anticholinergique :
 - utilisées en raison des effets secondaires (ex : bipéridène, tropatépine…).
→ Traitement chirurgicaux :
 Chirurgie lésionnelle du VIM thalamique.
 Chirurgie stimulatrice du noyau subthalamique (la stimulation à haute fréquence
bloque son fonctionnement).
. Parkinson : Essais expérimentaux.
→ Neuroprotecteurs :
 Limitent la mort cellulaire (ex : sélégiline, Vit E…) ou activent les facteurs de
croissance neuronale (rasagiline…).
→ Thérapie génique :
 Injection d’un adénovirus inactivé génétiquement modifié Ad-GDNF pour produire le
facteur neurotrophique GDNF.
→ Greffe des cellules DAergiques embryonnaires.
La schizophrénie
→ La schizophrénie : groupe de psychose ayant en commun la dissociation (morcellement
de la vie psychique : pensée, affectivité, vie relationnelle, appréhension du réel)
→ Se manifeste par :
 Dépersonnalisation.
 Délires.
 Repli autistique.
 Hallucination.
. Epidémoliogie :
→ Survenue précoce : 24 ans pour un homme et 29 ans pour une femme.
→ 1% des 15/35 ans avec prédominance masculine de 1.5 à 3.
→ En France il y a 500.000 cas donc 350.000 sont des hommes.
→ 18.000 nouveaux cas par année.
→ Prédisposition génétique faible.
→ Cause de mortalité (suicide) et de conduite adductive.
. Signe clinique :
→ Syndrome dissociatif ou discordance : affect pensé et comportement en contradiction
détachement du monde réel.
→ Trouble du langage : néologisme (mots inventés) paralogisme (mot inapproprié).
→ Défaut de coordination psychomotrice, maniérisme, stéréotypie de balancement, de
grattage, inertie, absence de réaction aux stimulations.
→ Délire polymorphe hypochondrie, persécution, grandeur, qui peut s’accompagner
d’hallucination (visuelles, auditive, cénesthésique…)
→ Détérioration des rapports du patient avec le monde extérieur, indifférence affective,
désintérêt.
. Hypothèse dopaminergique :
→ Le symptôme positif : hyperactivité des système DA mésolimbique et mésocorticaux
(stimulation excessive des D2 et D4 éventuellement D1).
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→ Les symptômes négatifs : hypoactivité D2 et D4 ou hyperactivité D3.
→ Mais le système 5Ht qui est relation avec le système DA peut aussi être impliqué (les 5Ht2
contrôlent les projections DAergique mésocorticale et la 5Ht la libération striale de DA).
. Traitement : neuroleptiques Antipsychotiques typiques.
→ Antagoniste des récepteurs DA (plus ou moins spécifiques).
→ Action surtout sur les manifestations positives.
→ 4 familles :
 Phénothiazines (largactil)
 Butyrophénones (Haldol)
 Thioxanthone (clopixol)
 Benzamides (dogmatil)
→ Effets indésirables : effet extrapyramidaux, angoissent, dépression, sensibilisation cutanée
au soleil, hormonaux.
. Traitements Antipsychotiques neuroleptiques atypiques.
→ Agissent sur les symptômes positifs mais aussi négatifs. Ils améliorent les troubles
cognitifs de l’humeur dépressive.
→ Clozapine (inhibiteur des neurones DA mésolimbique, D4 puis Amisulpiride (antagoniste
sélectif D2, D3, actif sur systèmes limbiques faible activité striale.
- Faible dose inhibition des autorécepteurs de la DA facilite de la transmission
de la DA → actif sur symptômes négatifs
- Forte dose : bloque les récepteurs DA post synaptique → actif sur les
symptôme positifs
. Traitements antipsychotiques neuroleptiques atypiques :
→ Rispéridone : 10 fois plus d’affinité pour 5Ht2 que pour D2.
→ Olanzapine : Forte affinité pour de nombreux récepteurs 5Ht et pour D2, D1, D4.
→ Les effets secondaires sont moins importants que pour les neuroleptiques typiques.
La dépression :
→ 10 à 15% des adultes prévalence féminine.
→ 3 symptômes à installation progressive :
 Humeur, tristesse, l’ennui, perte de motivation, replis sur soi
 Ralentissement psychomoteur : pensé lente, mémoire et volonté affaibli, mimiques
appauvries
 Perturbation de la vie instinctuelle : sommeil réduit, ou hypersomnie, anorexie,
hypotension, baisse de la libido.
. Hypothèse monoaminergique :
→ Tous les médicaments actuels de la dépression augmentent la transmission
monoaminergique.
→ La dépression est donc associée a un hypofonctionnement des voies monoaminergique et
spécialement :
 Sérotoninergique (la sérotonine est impliquée dans la régulation de l’humeur, et le
contrôle des pulsions)
 Noradrénergique (ralentissement psychomoteur)
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 D’autre neuromédiateur (glutamate, ACh, neuropeptides…) pourraient intervenir.
. Les antidépresseurs IMAO :
→ La 1ière opération Iproniazide (Marcilid) sans spécificité agissait sur de nombreux
systèmes enzymatiques (ex : la tyrosine hydrolase). Ils étaient irréversibles et provoquaient
l’accumulation de substances toxiques.
→ La 2ième génération Moclobémide (Moclamine) est réversible (6 à 8h) et agit
préférentiellement sur les MOA a (5Ht et Nadr) : moins d’effets secondaires.
. Les antidépresseurs trycidiques :
→ Inhibent la recapture des monoamines prolongeant la durée d’action des monoamines
Imipramine (Tofranil) Clomipramine (Anafranil) agissent cependant aussi sur la DA, sur de
nombreux récepteurs et inhibent la phosphodiesterase : nombreux effets secondaires.
→ La nouvelle génération : Amoxapine (Défanyl), Amineptine (Survector) Medifoxamine
(Clédial) agissent moins sur les récepteurs : présentent beaucoup moins d’effet secondaires.
. Les antidépresseur : ISRS.
→ Inhibiteur de la recapture de la sérotonine.
→ Fluxétine (Prozac), Paroxétine (Deroxat), Citalopram (Séroprame), Sertraline (Zoloft) :
plus spécifique de la recapture de la sérotonine, pratiquement sans action sur les récepteurs.
→ Peu d’effets secondaires, risque d’hyperserotoninergique (agitation, trouble du sommeil,
nausées, migraines…).
→ Peu toxique, moins de risque de suicide.
→ Les IRS et les molécules d’action duale n’ont que peu d’effet postsynaptique. En
revanche, ils exposent au risque d’hyperserotoninergique.
. Les antidépresseurs à action duale IRSNa :
→ Verlafaxine (Effexon).
→ Minalcipran (Ixel).
→ Viloxazine (Vivalan).
→ Inhibent la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline.
→ + puissant que les ISRS.
→ Mêmes types d’effets secondaires.
. Effets thérapeutiques tardifs en 2 temps :
→ Les antidépresseurs agissent d’abord en supprimant l’inhibition psychomotrice et
n’améliore l’humeur qu’au bout de 2 ou 3 semaines de traitement : donc risque de suicide.
→ Hypothèse : L’augmentation, de la 5Ht agit sur les autorécepteurs somatiques (5Ht1a) et
terminaux (5Ht1d) qui inhibent la libération de 5Ht (feedback négatif).
→ Le prolongement du traitement entraîne une désensibilisation des récepteurs et l’apparition
te l’effet thérapeutique.
→ La dépression pourrait être associée à une hypersensibilisation des autorécepteurs, les
antidépresseurs normaliseraient la sensibilité des récepteurs.
. Hypothèse de stress :
→ La dépression serait liée à la réponse au stress : intervention de l’axe hypothalamohypophysaire.
→ L’hypothalamus libère la corticolibéine (CRH) qui stimule l’hypophyse qui en réponse
déclenche la libération par les surrénales de glucocorticoïdes dont le cortisol.
→ Ces hormones sont néfastes pour les neurones.
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→ L’exposition au stress dans la petite enfance pourrait modifier définitivement le
fonctionnement de cet axe ralentissant la neurogénèse dans l’hippocampe.
→ Cette neurogénèse est au contraire activée par les antidépresseurs (et les électrochocs) par
stimulation du facteur de croissance BNDF.
→ La lenteur de cette neurogénèse expliquerait la lenteur de l’efficacité du traitement.
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