Physiologie de la douleur chez le nouveau né - Reanesth
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Physiologie de la douleur chez le nouveau né et le nourrisson Dr Hélène Batoz MAR en anesthésie pédiatrique CHU de bordeaux Introduction • Pendant longtemps on pensait… – Nné et prématurés : pas de sensation de douleur – Par immaturité des circuits… • Reconnaissance existence de la douleur du Nné : date des années 1980 – Conséquences cérébrales des douleurs répétées préma dans NICU Introduction • Nombreuses études depuis dernières décennies: nombreuses avancées – Meilleure survie et moins morbidité après AG pour la chirurgie néonatale (faibles doses fentanyl après CA) Anand KJ, Lancet 1987 – Échelles évaluation comportementale de la douleur Grunau RE, Pain 1987 – Effet de douleurs répétées (préma) sur altération développement SNC et perception douloureuse – Effets à long terme Développement cérébral • Débute très tôt dans la vie fœtale (≠ autres espèces) • Premiers nocicepteurs périphériques: 7 SA • Forme complète vers 20 SA • Premières réponses physiologiques et comportementales observées: 16-20 SA • Premières réponses corticales observées (NIRS): 25 SA Développement cérébral • À 28 SA: réactions orientées à des stimuli auditifs ou tactiles • Activité métabolique intense TC et thalamus • Possibilité enregistrer PES Cerveau Nné : capable recevoir et traiter informations sensorielles non nociceptives Quid des messages nociceptifs??? Développement neurobiologique de la douleur • Nombreuses études dans services NICU – Prématurés: exposés à soins douloureux très fréquents – Réponses comportementales, hormonales et physiologiques – Douleur/stress: une seule entité Effets à long terme +++ de douleurs répétées chez le prématuré sur perception douloureuse Développement neurobiologique de la douleur • Prématuré et Nné : – sensibilité accrue douleur avec seuils plus bas / Nné à terme – Via sensibilisation par ponctions répétées des nocicepteurs de la corde spinale – Voies modulatrices descendantes inhibitrices: immatures chez préma – Effet douleurs répétées sur cerveau et développement et sur l’axe hypothalamo-pituitaro-adrénergique (HPA) + apoptose – Douleur aigue : activation diffuse multiples régions SNC Développement des voies sensorielles • Dès la 3ième semaine de gestation – Disque embryonnaire donne naissance • Ectoblaste (futur tissu nerveux) – Crêtes neurales nerfs crâniens plaque neurale cellules en T gg rachidiens et gg • Mésoblaste – En périphérie nocicepteurs • • • • 7ième SA: cavité péribuccale 11ième : face, paume, plante pieds 15ième : tronc, racine des membres 20ième : ensemble des téguments Poids < 1 g Taille = 5-7 mm Ontogenèse des voies de la douleur • à 6-8 SA: thalamus indifférencié •Différenciation cytoarchitectonique et premiers contacts synaptiques: 14 SA •Myélinisation des faisceaux thalamo-corticaux: 25ième SA •Les voies spino-thalamo-corticales – débutent à 6 SA – atteignent le thalamus entre 14 et 20 SA – au niveau du cortex à partir de 17 SA 26 - 30 SA Ontogenèse des voies de la douleur – fibres nerveuses Aδ en premier mais immatures – fibres C ensuite – parfois, le circuit existe mais – il n’y a pas encore les neurotransmetteurs • substance P à partir de 12 SA au niveau de la corne POST Ontogenèse des voies de la douleur • Les circuits des influx nerveux nociceptifs sont « fonctionnels » entre 24 et 30 semaines de la vie fœtale • Les voies ascendantes de la douleur sont fonctionnelles avant d’être complètement myélinisées (entre la 22ème et la 28ème semaine) Ontogenèse de la douleur • Les stuctures supra-spinales (réticuléethalamus-cortex) qui la reçoivent achèvent leur maturation vers la 29ème semaine • Nné à la naissance – Doté d’enképhalines et endorphines dans la moelle, TC et de R morphiniques – Mais ligands non fonctionnels Perception de la douleur • La maturité des structures anatomiques – acquise dès la 24ème semaine de vie intra-utérine • thalamus = renseigne sur la localisation, la durée et l’intensité de la douleur • cortex somato-sensoriel = renseigne sur la perception et l’intégration • structures limbiques = siège de la mémorisation affective • formation réticulée bulbaire = siège des réactions comportementales et neurovégétatives Ontogenèse de la douleur • Mais d’autres systèmes sont immatures… – Immaturité des filtres inhibiteurs médullaires centraux: • Augmente vulnérabilité des fœtus et NNé à la douleur – Myélinisation incomplète – Champs récepteurs mal définis La douleur doit être prise en charge dès la naissance de l’enfant quelque soit son âge gestationnel Ontogenèse de la douleur • 1ers systèmes inhibiteurs à partir de 12 SA – enképhalines – récepteurs mu, kappa, delta • Systèmes inhibiteurs se développent surtout après la naissance • Augmentation très importante des seuils douloureux dans les 6 premiers mois de vie • Surtout si évènements nociceptifs répétés+++ • Analyse de la NIRS et EEG : altération activité corticale pendant ponction veineuse au talon Physiologie des systèmes opioïdes • Chez l’animal (rat NNé) – Naissance: • R µ au niveau de toute la corne dorsale au départ, dans toutes les couches – Diminution progressive des Rµ et localisation au niveau des couches superficielles de la moelle dorsale – Plus forte densité R ĸ à la naissance Physiologie des systèmes opioïdes • Effet de la morphine (rat) – Prédominance des R κ à la naissance • Intérêt des agonistes κ chez NNé? (chez le rat: morphine plus efficace en dépit densité plus importante R κ) – Plus efficace chez rat A, moins efficace chez NNé – Plus efficace que agoniste ĸ Giordano et Al. Résultats ≠ selon les auteurs Physiologie des systèmes opioïdes • Chez le NNé humain – Aucune évidence clinique d’une moindre efficacité des morphiniques NNé/enfants plus âgés – Bien connu: ≠ces pharmacocinétiques+++ • Immaturité des mécanismes d’élimination – Morphiniques • Restent pierre angulaire ttt antalgique chez NNé • Aucune classe thérapeutique n’a fait preuve d’une même efficacité Physiologie de la douleur de nociception • En tissu lésé – Influx nociceptifs itératifs hyperalgésie 1aire – Par libération de subst algogènes (bradyK, Pg, histamine, H+, K+ , subst P (< terminaison nerfs afférents) • Hyperalgésie +++ chez petit enfant • En tissu sain – Hyperalgésie 2daire: favorisée par ↗ sécrétion subst P médullaire et mise en jeu système NMDA • Bombardement prolongé des neurones de la corne dorsale Physiologie de la douleur de nociception • Deux types de douleur à l’origine hyperalgésie 2daire – Douleur postopératoire – Influx nociceptifs répétés et intenses • R médullaires hyperalgésie – NMDA, subst P – Denses face aux R opioïdes peu efficaces Physiologie de la douleur de nociception • Modifications structurelles et fonctionnelles des neurones de la corne médullaire POST – Induites par stimuli nociceptifs intenses et répétitifs – Neuroplasticité du SNC Hypersensibilisation • Douleur précoce avant maturation des systèmes de contrôle – Hyper innervation zone lésée – À l’origine bourgeonnements définitifs (sprounting) Effets de la douleur/stress en période néonatale • Approche expérimentale • Sur les réponses physiologiques et comportementales • Sur le développement du SNC • Hypersensibilité • Mémoire de la douleur • Répercussions organiques et affectives • Répercussions à long terme Approche expérimentale • Analyse de message nociceptif chez fœtus et Nné – Via observations physiologiques (FC par ex) et comportementales (activité faciale et durée de vocalisation) après stimulation cutanée douloureuse – Par comparaison avec réponses quantitatives chez E plus âgés Approche expérimentale • Maria Fitzgerald et son équipe – Ont étudié caractéristiques réflexe de flexion par stimulation de plante pied Nné – Par analogie avec le réflexe adulte : on peut considérer que cette réponse est organisée au niveau médullaire – Chez Nné : réponse évoquée par stimulations mécaniques de très faible intensité – Intensité nécessaire d’autant plus faible que l’enfant est jeune Figure 1. Stimulation protocol. The infant was supine with one foot exposed. The sole of the foot was stimulated with a (A) brush, (B) von Frey hair or (C) pinprick using a box-car paradigm of interblock interval of 42-50 sec. Williams et al., Acta Paediatrica 2014 Le brossage de la plante du pied avec une brosse ou la stimulation par les poils de Von frey produit une réponse positive du niveau d’oxygène sanguin à l’IRM (BOLD) Williams et al., Acta Paediatrica 2014 BOLD activation of the term infant brain following sensory stimulation of the plantar foot. (A–C) Group analysis of all accepted brush epochs in healthy term infants (n = 17), shown on a standard infant template brain (n = 17). Coronal view (A) shows positive BOLD activation in the insula. Sagittal view (B) shows positive BOLD at the midline in the primary somatosensory cortex, precuneus, thalamus, occipital and frontal cortex, and axial view (C) also shows positive BOLD in the primary somatosensory cortex. The coordinates of the three view planes are x:59 (coronal); y:87 (sagittal); z:80 (axial). (D–F) Group analysis of all accepted vFh punctate epochs in healthy term infants (n = 11), shown on a standard infant template brain, (n = 11). Coronal view (D) shows positive bilateral BOLD activation in the frontal cortex. Sagittal view (E) shows positive BOLD on the contralateral side in the precuneus, supplementary motor area, subgenual anterior cingulate cortex and frontal cortex, and axial view (F) also shows positive BOLD in the precuneus and supplementary motor area, frontal and parietal cortices. The coordinates of the three view planes are x:49 (coronal); y:114 (sagittal); z:84 (axial). Approche expérimentale • D’autres travaux chez l’animal – pour documenter cette notion d’exacerbation transitoire de la sensibilité cutanée du Nné – Stimulations mécaniques pour évoquer retrait patte post chez le rat nné • • • • Retrouve même type d’anomalies que nné humain Seuils réponse abaissés /animaux plus âgés Réponses augmentées en intensité et en durée Apparition de phénomènes de sensibilisation lors stimulations répétées Approche expérimentale – Stimulations thermiques • Température nécessaire pour réaction retrait queue – Très faible au cours 15 premiers jours de vie – Puis augmente progressivement – Stimulations nociceptives de nature chimique: idem The consequences of pain in early life: injury-induced plasticity in developing pain pathways F.Schwaller, M.Fitzgerald, Europ J Neurosci. Fevr 2014 Potential mechanisms underlying the long-term effects of neonatal injury in adulthood. Changes to (A) brainstem descending pain control and (B) the HPA axis are hypothesized to underlie generalized baseline hyposensitivity whereas changes to (C) dorsal horn circuits and microglial reactivity and (D) peripheral terminals are hypothesized to underlie hypersensitivity in the region in and around the neonatal injury. Approche expérimentale • Modifications importantes processus neurophysiologiques (nociception) au cours premières semaines de vie • Quelques hypothèses – Fibres myélinisées de gros calibre Aβ (seuil de réponse faible) • Ont terminaisons dans ttes les couches de corne dorsale de moelle • Se distribuent aux couches III-V à partir 3ième semaine de vie (distribution « adulte ») Approche expérimentale – A l’opposé fibres Aδ et C (seuils de réponse élevés) • Se projettent d’emblée sur leurs populations neuronales cible définitives (couches I,II et V) • Mais efficacité synaptique retardée – Peut expliquer une diminution seuil de réponse des neurones nociceptifs médullaires et des réponses réflexes chez rat nné/rat adulte Approche expérimentale • Modifications électrophysiologiques neurones médullaires – Champs cutanés des neurones: plus larges chez rat nné que animaux plus âgés – Stimulations tactiles répétées: modifications durables de l’excitabilité des neurones – Phénomènes de sommation temporelle ou spatiale: peuvent être à l’origine de ↗ amplitude réponses réflexes – Jusqu’à 3 semaines: immaturité mécanismes inhibiteurs bulbo-spinaux → exacerbation transitoire transmission messages nociceptifs Effets de la douleur sur réponses physiologiques • réponses physiologiques et comportementales – À la base des outils d’évaluation de la douleur chez NNé – En recherche: analyse des modifications des hormones de stress et des mesures d’activité corticale – Effets à long-terme • Sensibilisation à la douleur avec altération future de la réponse à la douleur (augmentation de la réponse à la douleur) et possible altération de développement SNC (circoncision sans AG ou chirurgie néonatale) • Exemple: sucre (diminue la réponse à la douleur) mais ne prévient pas des effets délétères de douleurs répétées Effet sur le développement SNC des prématurés • 2ième et 3ième trimestre vie fœtale – Nombreuses modifications cytoarchitecture et développement circuits de la douleur – Études chez le rat Nné • Douleur inflammatoire et douleur aigue (injections répétées): ↗ apoptose cérébrale • Lié ↗ libération cytoK proinflammatoires ou ↗ stimulation neurones immatures Grunau RE; Rambam Maimonides Med J. 2013 Oct Effet sur le développement SNC des prématurés – Pb chez prématurissime (≤ 28 SA) • Stimuli douloureux en phase de développement • Altération développement substance blanche (IRM) • Vulnérabilité de cellules spécifiques (oligodendrocytes, voies thalamo-corticales) • Anomalies maturation cérébrale • Conséquences neurodéveloppement chez l’enfant et l’adolescent Effet sur le développement SNC des prématurés • Effets indirects sur SNC – – – – – – Retard de croissance et développement Altération substance grise (IRM) Altérations régionales de structure et fonction SNC Rôle des variations hémodynamiques Modification microstructures cérébrales: influence sur le QI Neurones immatures: plus sensibles toxicité influences environnementales – Effet bénéfique et protecteur de l’intervention des parents Milgrom J, Pediatr Res 2010 (images IRM) Grunau RE; Rambam Maimonides Med J. 2013 Oct Effet sur le développement SNC des prématurés Early Sensitivity Training for Parents of Preterm Infants: Impact on the Developing Brain Jeannette Milgrom, Carol Newnham, Peter J Anderson, Lex W Doyle, Alan W Gemmill, Katherine Lee, Rod W Hunt, Merilyn Bear and Terrie Inder • Donc il existe des relations directes et indirectes entre l’exposition néonatale aux douleurs répétées et le développement du SNC • Reste encore à connaître les mécanismes et relations avec les autres facteurs de risque de prématurité • Même né prématurément, le nouveau-né dispose d’une maturité anatomique et neurochimique suffisante pour permettre la transmission et la perception des influx nociceptifs Hypersensibilité du SNC Nné à la douleur • Plus l’enfant est petit, plus le seuil de la douleur est abaissé – Inefficacité des systèmes inhibiteurs • les voies inhibitrices descendantes ne sont pas fonctionnelles • leurs neurotransmetteurs font défaut (SEROTONINENORADRENALINE) • les opioïdes endogènes restent à des taux plasmatiques peu élevés • la corne médullaire postérieure est inefficace dans son rôle de filtre • inefficacité du neurone médullaire à enképhaline Hypersensibilité du SNC du Nné à la douleur • Amplification du message nociceptif – neuroT médullaires de l’hyperalgésie (NMDA, subst P, GABA): denses et prédominants dans la corne POST – Rôle paradoxal GABA: excitation prolongée neurones médullaires à la moindre stimulation douloureuse (rôle freinateur chez l’adulte) – Messages nociceptifs amplifiés: responsables d’hyperalgésie Répercussions organiques et affectives de la douleur • Nombreux travaux sur retentissement de la douleur sur réponse immunitaire et métabolique – Même marqueurs de stress que chez l’adulte: cortisol, glucagon, glucose, lactate, pyruvate… – Non traitement de la douleur • Retard de cicatrisation, retard de développement… – Retentissement psychoaffectif +++ • altération du schéma corporel, une régression, des difficultés de coordination et d’initiative motrice • Plus tard: score d’évaluation d’intensité douloureuse plus élevé Mémoire de la douleur • Mémoire explicite – Mémoire présente, racontable, après 3 ans • Mémoire implicite – Inconsciente, présente chez tous, seule présente chez Nné • Double mécanisme – Psychoaffectif: par maturité du système limbique – Neurophysiologique • Mise en jeu syst facilitateur de la nociception NMDA Mémoire de la douleur • Conséquences de la neuroplasticité du SNC – modification prolongée de l’excitabilité neuronale – diminution du seuil de décharge – amplification de la réponse Sensibilisation Mémoire de la douleur • Conséquences cliniques – Douleur vécue de façon plus intense et durable chez Nné – Douleur est une trace de l’évènement – Sensibilisation à une future douleur – Scores de douleur plus élevés – Nné: capable d’anxiété avec appréhension d’une prochaine douleur – Ex grands préma somatisent plus que les E nés à terme lors prochaines douleurs Conclusion • Ontogenèse des voies de la douleur – Débute très tôt dans la vie fœtale – Maturité des voies impliquées: déjà très avancée au début 3ième trimestre gestation – Complexité de la mise en place des circuits – Mais retenir que NNé et préma plus vulnérables vis-à-vis des stimulations douloureuses Nécessité absolue d’avoir recours antalgiques puissants comme la morphine pour traiter la douleur en période néonatale Conclusion • Exposition à des stimulations nociceptives intenses en période néonatale – Conséquences sur douleur provoquée par stimulations ultérieures – À long terme: conséquences sur le développement neurobiologique des enfants – D’autant plus chez gd préma: conséquences délétères du stress et de la douleur (vulnérabilité SNC +++) Vigilance +++ vis-à-vis des stimulations douloureuses répétées en période néonatale
