Les effets indésirables des anti-inflammatoires non stéroïdiens

* S e r v ic e d e M é d e cin e Gér ia t riq u e . C H U Rou e n 76 0 31 Ro ue n C é d e x.
France. Article reçu le 02.04.2001 - Accepté le 23.04.2001.
MISE AU POINT
Les ef fets indésirables des anti-inflammatoir es
non stér oïdiens ( AINS ) chez le sujet âgé
Non-ster oïd anti-inflammatory (NSAI)
in the aged patient and adverse r eactions
CAPET C, BENTOT C, DRUESNE L, CHASSAGNE PH, DOUCET J
La Revue de Gériatrie, Tome 26, N°5 MAI 2001
379
RESUME ___________________________________
Le s s uje t s âgé s son t les pre m iers con so mm a t eur s
d’ A I N S en raison no t a mm en t de f réque n tes dou -
leurs chroniques. Ces sujets sont aussi ceux chez qui
survie nnent plus volon t iers les e f fe t s indésirabl e s
des AINS.
L es e f fe t s indésirable s de s AI N S chez les m alade s
âgés sont avant tout gastro - intestinaux mais concer -
nent aussi les reins et la régulation hydro-sodée. Des
int e rac t ion s médica m enteuse s peuven t m ajore r la
toxicité des AINS.
La prévention des effets indésirables de ces médica -
ments chez les patients âgés passe par une prescrip -
tion rigoureuse veillant à respecter les indications et
contre-indica t ions, à recherche r et prévenir d’éven -
tuelles interactions médicamenteuses avec des médi -
caments consommés et à associer l’AINS à un pro -
t ecteur gastrique ( m isopros t ol ou inhibiteur de la
pompe à proto). Il faut informer les patients sur le
trai t e m en t et sa cond ui t e e t organi s er un e su r -
veillance rigoureuse à la fois clinique et biologique.
Les nouveaux AINS inhibiteurs de la COX - 2 ont une
m oindre t o x ici t é gas t ro-in t estinale, m ais e n traînen t
les mêmes risques de néphro - toxicité.
Avan t t ou t e pr e scrip t ion d’AI N S chez un sujet âgé, le
rappor t risque / béné f ice doit ê t re soigneuse m ent éva -
lué.
Mots-clés : Sujets âgés - AINS - Effets indésirables -
Iatrogénie.
SUMMAR Y _________________________________
Aged subjects are the greatest consumers of NSAI,
due m ain ly t o their f requen t chronic pain. T h e s e
subjects are also the ones who most often experien -
ce the side effects of NSAI.
The adverse reactions to NSAI in aged patients are
m os t ly gas t ro - in t estinal, but also concern t he kid -
neys an d t he w ate r and sodiu m regula t ion. D r u g
interactions can increase the toxicity of the NSAI.
Prevention of adverse reactions to this type of drug
includes a m e t iculous pre s cription, wi t h s trict res -
pec t of indications an d con t raindica t ion s , focusing
on search and preven tion o f po s sible in t erac t io n s
with other drugs which could be taken and the asso -
ciation of NSAI with a gastric protector ( misopros -
t ol or pro t o pu m p inhibitor ) . Pa t ien t s m us t have
good information about the treatment and its mana -
gemen t and a close surveillance, bo t h clinical and
biological must be organized.
The new NSAI inhibitors of the COX-2 have minor
gastro-intestinal toxicity, but carry the same risks of
nephro-toxicity.
Before prescribing any NSAI in an aged patient, the
risk / benefit ratio must be carefully evaluated.
Revue de Gériatrie 2001;26:379-384
K e y w o r d s : A ged patien t - N S A I - A dverse reac -
tions - Iatrogeny.
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La Revue de Gériatrie, Tome 26, N°5 MAI 2001
380
L
a préva lence des m aladies rhuma tologiques
aug m ente avec l’âge, constituant la principale
étiologie des douleurs chroniques chez les sujets
âgés, et de ce fait le pre m ier motif de prescription
d’anti- inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) dans cette
population
(1)
. La consommation d’AINS est banalisée,
certains bénéficient même de publicité et sont en vente
libre ce qui favorise l’automédication.
Les AINS sont efficaces, notamment dans le traitement
des douleurs articulaires d’origine infla m m atoir e , mais
leur utilisation dépasse largement cette indication. Les
suj e ts â gé s, pre m iers conso m mateurs d’AINS, sont
aussi ceux qui présentent le plus souvent les effets indé -
sirables de ce type de médicament. De plus, les effets
indésirables les plus graves, voire mort e ls, sont plus
souvent observés chez ces malades fragiles
(2).
Si pour certains auteurs l’âge constitue un facteur de
risque d ’ effets indésirables des A I NS ( 3 ), la p lupart
s ’ acco rde pour reco nnaître le rôle favorisa nt des
comorbidités, des médicaments associés
(4).
Le vieillisse m ent s’accompagne de m odifications phy-
siologiques qui expliquent les modifications de la phar -
macocinétiques des AINS chez le sujet âgé. Ainsi, cer -
tains A I NS ont une demi-vie plasmatique prolongée
chez les sujets âgés du fait d’un retard d’élimination
(5).
La dénutrition est une pathologie fréquemment respon -
s able d’hypoalbu m inémie chez l e s sujets âgés, ce qui
entraîne une réduction de la fraction de médicaments
liée aux protéinesplasmatiques aug m ent a nt la fraction
libre et biologiquement active des AINS
(5).
La polypathologie des sujets âgés s’accompagne aussi
d ’ une polymédication, ce qui favorise les interactions
médicamente use s. Les effets indésirables des AINS
peuvent être potentialisés par la prise associée d’autres
médicaments, et, inversement, les AINS peuvent modi -
fier l’action de certains médicaments.
La prescription d’AINS doit donc se faire avec grande
prudence chez les malades âgés. Se posent alors aussi
les fréquents problè m es de co m pliance au traitement
chez ces sujets qui peuvent m odifier leur traite m ent
sans avis médical, ou reprendre un traitement prescrit
ponctuellement il y a plusieurs mois ou années
(6).
C hez les sujets âgés, les effets secondaires des AINS
concernent avant tout le tube digestif, mais également
les reins, ce qui e s t parfois moins bien connu et dia-
gnostiqué.
EFFETS INDÉSIRABLES DIGESTIFS
DES AINS ______________________________________
Les prostaglandine s ont un rôle de protection de la
muqueuse gastro-intestinale. Elles agissent au niveau de
la production du mucus, de la régulation de l’acidité, et
de la vascularisation locale.
Chez les sujets âgés, un déficit physiologique en prosta -
glandines au niveau de la muqueuse gastro - intestinale,
a été mis en évidence, ce qui peut induire une diminu -
tion des m écanis m es de défense de la m uqueuse au
cours du vieillissement
(7).
Chez les malades âgés, les AINS sont le plus souvent
administrés par voie orale. Leur toxicité s’exerce locale -
ment au niveau du tube dige stif, mais aussi pa r voie
systémique. Leur utilisation par voie parentérale expose
donc également aux effets indésirables.
Les p rinc ipaux facteurs de risque de to xicité
g a s t r o -intestinale de s A I NS son t les antéc édents
d ’ ulcère gastro-duodénal. D’autres facteurs comme le
tabac, une insuffisance respiratoire ou cardiaque ont
également été mis en cause
(3)
. Le rôle d’une infection
par Helicobacter pylori reste controversé.
L’aspirine, qui appartient à la classe des AINS, entraîne
le mê m e risque d’effets indé s irables digestifs que les
AINS ( 8 ). Ce risque est significatif dè s les plus faibles
posologies utilisées dans un but anti - agrégant plaquet -
taire.
L’association d ’ aspirine avec un A I NS non salicylé
constitue un facteur de risque supp lé m entair e . Le
risque d’hémorragie gastro-duodénale secondaire à la
prise d’aspirine est dose - dépendant
(8).
C hez les suje ts âgés, les lésions gastro- i n t e s t i n a l e s
induites par les AINS restent longte m ps asy m pto m a-
tiques se révélant alors au stade de co m plication aiguë
co m me une hémorragie, ou une perforation, ou bien
plus tardivement par une anémie par carence mar-
t i a l e .
Effets indésirables gastro - duodénaux des AINS
Les AINS entraînent principalement des érosions gas -
triques qui sont volontiers m ultiples. L’atteinte duodé-
nale est quant à elle moins fréquente.
Le risque de lésions gastriques liés aux AINS est majeur
au cours des trois premiers mois de traitement.
Les lésions gastriques sont asymptomatiques chez près
de la moitié des sujets âgés, ce qui explique au moins
en partie la fréquence particulièrement importante des
complications de type hémorragique voire des perfora -
tions
(9).
Dans le contexte de pathologies sous - jacentes, l’hémor -
ragie digestive est souvent mal tolérée chez le malade
âgé, la mortalité atteint ainsi 20%.
Certains médica m ents associés aux A I NS majorent le
risque de survenue d’une lésion gastro - duodénale et de
co m plication d ’ une l é sion. Il s’agit principalement des
autres AINS, des corticoïdes, et des anticoagulants
(3).
L e s e f f e ts ind é s irabl e s d e s anti-infla m mat o ir e s non- s t é r o ïdi e n s (AINS ) ch e z l e s uj e t âg é
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La Revue de Gériatrie, Tome 26, N°5 MAI 2001
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Effets indésirables œsophagiens des AINS
Les AINS peuvent égale m ent induire la survenue de
lésions œsophagiennes, même si ces lésions sont plus
rares. Le reflux gastro-œsophagien constitue un facteur
de risque d’ œ sophagite au cours d’un traitement pro-
longé par AINS
(9)
. Chez les sujets âgés, l’œsophagite
peut rester longtemps asymptomatique, évoluant alors
fréquemment vers la sténose peptique parfois diagnos -
tiquée au stade de dysphagie.
Effets indésirables intestinaux des AINS
Les lésions de l’intestin grêle induites par les AINS sont
principalement de trois types : ulcérations, sténoses ou
inflammation.
Les ulcérations du grêle se révèlent soit par un tableau
aigu d’hémorragie digestive ou de perforation, soit insi -
dieusement par une anémie ferriprive dont la cause est
un saignement distillant
(9).
Les sténoses du grêle entraînent un risque d’occlusion
intestinale.
Au niveau colique, les AINS favorisent la survenue de
complications d’une diverticulose pré-existante qui est
une pathologie fréquen t e chez les sujets âgés. Il peut
s’agir d’une diverticulite, d’une hémorragie diverticu-
laire, ou d’une perforation.
Il faut aussi connaître le rôle favorisant des AINS dans
la survenue d’une colite ischémique notamment par
vasoconstriction locale.
Plus rarement, ont été décrits des cas de sténoses et de
diaphrag m es coliques après prise d ’ A I NS
( 1 0 , 1 1 )
. Enfin,
quelques cas de colites inflammatoires ont été rappor -
tés à ces médicaments
(12).
Effets indésirables hépatiques des AINS
Les AINS peuvent être à l’origine d’hépatites médica -
menteuses
(5).
EFFETS INDÉSIRABLES DES AINS
SUR LES REINS
ET LA RÉGULA TION HYDRO-SODÉE __________
Les prostaglandines interviennent dans la régulation du
flux sanguin rénal et la filtration glomérulaire en parti -
culier dans certaines conditions conduisant à une dimi -
nution de la volé m ie efficace. L’inhibition de l ’ action
des pro staglandines, en particulier par les A I NS,
s’oppose à ces m écanis m es favorisant alors l’installa-
tion d’une insuffisance rénale.
Certains auteurs ont décrit une diminution des prosta -
glandines a u niveau rénal au cours du vieillisse m ent,
mais cela reste controversé
(4).
Les sujets âgés sont à haut risque de néphrotoxicité des
A I NS du fait des modifications physio- p a t h o l o g i q u e s
rénales liées au vieillissement, du fait des comorbidités
fré quentes en par ticulier l’insuffisanc e car diaque,
l’hypertension artérielle, l’insuffisance rénale chronique,
enfin du fait des médicaments associés notamment les
diurétiques et les anti - hypertenseurs
(13,14,15)
.
Les lésions rénales induites par les A I NS peuvent être de
typ e tubulo-interstiti e lle, glomérulair e ou vasculaire chez
les sujets âg é s.
L ’ utilisation prolongée ou régulière de ces médicaments
majore le risque de néphrotoxicité
( 1 6 )
.
Effet s ind é s ira bl e s d e s AIN S s ur la p r e ss io n
artérielle
Les AINS entraînent une élévation de la pression arté -
rielle que ce soit chez les sujets connus comme hyper -
tendus ou non ( 1 7 ) . Les conséquences sont notable s
puisque de ce fait, les AINS peuvent conduire à l’initia -
tion d’un traitement anti - hypertenseur
(18).
D’autre part, il existe des interactions entre les AINS
et les anti-hypertenseurs se traduisant pa r une di m inu-
tion de l’efficacité du traite m en t de l’hypertension
artérielle
( 1 8 , 1 9 )
. Ce s interactions so nt variables en
fonction de la molécule d ’ A I NS et de la classe de
l’hypertenseur
( 1 9 , 2 0 )
. Le m écanis m e étant lié à l’acti-
vité de s prostaglandines, les m édicaments principale-
m ent concernés sont les diurétiques, les béta - b l o -
quants et les inhibiteurs de l’enzy m e de conversion.
En revanche, ce type d’interaction n’existerait pas
avec les inhibiteurs calciques ou les m olécules d ’ action
centrale ( 1 9 ). Douze à 15% des sujets âgés prennent au
m oin s un A I NS en association avec un médica m ent
a n t i - hypertenseur
( 2 0 )
.
Effets indésirables rénaux des AINS
Les AINS peuvent entraîner la survenue d’une insuffi -
sance rénale aiguë
(21)
. Les facteurs favorisant la surve -
nue d’une insuffisance rénale aiguë au cours d’un traite -
ment par AINS sont la déshydratation, qui entraîne une
déplétion volémique, et une altération préexistante de
la fonction rénale
(14).
L’insuffisa nce cardiaque par les épisodes de bas débit
circulatoire qu’elle peut entraîner, majore également
le risque de néphrotoxicité des A I NS chez les sujets
âgés
( 1 5 )
.
La prise d’AINS chez un malade traité par diurétiques
ou par inhibiteur de l ’ enzyme de conversion entraîne
un risque très important d’insuffisance rénale aiguë. Si
la prise d’A I NS e st concomitante d ’ un traite m ent qui
comporte à la fois des diurétiques et un inhibiteur d e
l’enzyme de conversion, l’insuffisance rénale aiguë est
quasi inéluctable.
L e s e f f e ts ind é s irabl e s d e s anti-infla m mat o ir e s non- s t é r o ïdi e n s (AINS ) ch e z l e s uj e t âg é
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383
AUTRES EFFETS INDÉSIRABLES DES AINS ___
Les AINS peuvent favoriser le s décompensations car-
diaque s du fait de leur in fluence sur la régulation
hydro - sodée
(22)
. Par le même mécanisme, ils peuvent
être responsables d’œdèmes des membres inférieurs.
Les AINS peuvent ê tre à l’origine d’état confusionnel
chez les sujets âgés
( 5 , 2 3 )
. Certaines pathologies pour-
raient constituer un facteur de risque, com m e par
exemple la démence de type Alzheimer
(23)
. La difficulté
est alors de rapporter l’épisode confusionnel non pas à
un éventuel syndrome dé m entiel pré-existant ou à la
pathologie qui justifie la prescription de l’AINS, mais au
traitement lui - même.
Les A I NS constituent un facteur déclenchant possible
de décompensation d’un asthme pré - existant.
En dehors de interactions médicamenteuses précédem -
m en t citées, les AINS peuvent aussi m odifier l’action
d’autres molécules telles que les antidiabétiques or a ux
(sulfamides) dont l’action hypoglycémiante est potentia -
lisée par les AINS
(15).
L’UTILISA TION PRA TIQUE DES AINS CHEZ
LE SUJET ÂGÉ ET LA PRÉVENTION DE LEURS
EFFETS INDÉSIRABLES ________________________
Recommandations
Les effets indésirables des A I NS peuvent être en partie
prévenus chez le sujet âgé en suivant des règles de pres-
cription et de surveillance rigoureuses (tableau 1 ) . L a
prescription d’AINS chez les sujets âgés doivent tenir
co m pte a vant tout des indications de ces médica m ents,
qui ne doivent être prescrits chez les sujets âgés qu’en cas
d’absolue nécessité et après avoir épuisé les alternatives
(antalgiques par exe m ple ) . Les AINS en gel ou pom m ade
peuvent être ponctuellement utiles nota m ment pour les
doul e urs au niveau d’une articulation périphérique.
Les contre-indications relatives ou absolues des A I NS
par voie systémique doivent être systé m atique m ent
recherchées avant toute prescription chez un sujet âgé.
Il s’agit principa lement d’un antécéde nt d’ulcère
g a s t r o -duodénal, d ’ une insuffisa nce rénale chronique
(en s’aidant de l’estimation de la clairance de la créati -
nine par la formule de Cockroft ) , d’une insuffisance
cardiaque. La prise de m édicaments potentiellement
délétères en cas d’association aux AINS doit être
recherchée. Il s’agit notamment d’autres AINS, dont
l’aspirine, qui peuvent être pris en automédication ou
prescrits par un confrère, des corticoïdes, des anticoa -
gula nts, des diurétiques et / ou de s inh ibiteurs de
l’enzyme de conversion.
Une fois la prescription d’AIN S décidée, la m ol é cule doit
être choisie parmi les moins toxiques, en préférant les
molécules à de m i-vie brève
( 2 4 )
. I l est préférable d’éviter les
oxicams et les dérivés indoliques chez les sujets âgés ( 1 5 ) .
La posologie proposée doit être la plus faible possible et
la durée de traitement la plus courte possible. Chez les
malades âgés, cette prescription doit systé m atiquement
s’acco m pagner de celle d ’ un protecteur gastrique ( miso-
pro s tol ou inhibiteur de la pompe à protons) ( 1 8 ) m ême en
dehors d’antécédent d’ulcère gastro-duodénal.
Le m alade âgé traité par AINS doit être informé des
sy m ptômes évocateurs de la survenue d’un effet indési-
rable lié à ces médicaments et de la nécessité de consul-
ter son m édecin rapidement le cas éché ant. I l doit
connaître le risque qu’il encourt en cas d’association avec
certains médica m ents, en particulier par auto m édication.
La surveillance du sujet âgé traité par AINS est clinique
et biologique. Elle porte principalement sur l’efficacité
du trait e ment, la mesure de la pression arté rielle, la
recherche d’ œ dèmes , et de symptô m es digestifs. Un
contrôle de la fonction réna le est souhaitable dès la
première semaine de traitement. L’arrêt du traitement
doit être précoce et obligatoire en cas de surve nue
d’effet indésirable clinique ou biologique.
L e s e f f e ts ind é s irabl e s d e s anti-infla m mat o ir e s non- s t é r o ïdi e n s (AINS ) ch e z l e s uj e t âg é
Avant de prescrire un AINS
S’assurer de l’indication de l’AINS après avoir épuisé les
alternatives thérapeutiques.
Respecter les contre-indications : insuffisance rénale chro -
nique, not a mm e nt e t les pr é cautions d’ e m p loi : ant é cé-
dent d’ulcère gastro-duodénal.
Re c herc h er les inter a ctions médic a m e nteus e s po ssibl e s
avec les médicaments consommés par le patient (y com -
pris en auto-médication).
La prescription de l’AINS
Evit e r les AINS de l a f a mill e d e s indoliqu e s ou d e s oxi-
cams.
P r escri r e systém a tiquement du misop r ostol ou un inhibi-
teur de la pompe à proton.
Informer le patient sur le traitement et son suivi.
La surveillance d’un traitement par AINS
Cli n iqu e : surv e illan c e r é guli è re de la pr e ssion a rtéri e lle,
r e ch e rche d’ œ d è m e s et de symptômes dig e stifs p e nd a nt
la durée du traitement.
Biologique (fonction rénale après la première semaine de
traitement).
Tableau 1 : Règles de prescription des AINS classiques chez
le sujet âgé.
Table 1 : Rules for prescribing NSAI in an older adult
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La Revue de Gériatrie, Tome 26, N°5 MAI 2001
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tion sous conditions. Pratiques Méd Thérapeutic 2000;5:4 - 7.
L e s e f f e ts ind é s irabl e s d e s anti-infla m mat o ir e s non- s t é r o ïdi e n s (AINS ) ch e z l e s uj e t âg é
L e s n o uv e aux AIN S : l e s inhibit e ur s d e la
COX- 2
Les AINS dits «classiques» inhibent la cyclo - oxygénase
(COX ) , ce qui entraîne une diminution de la synthèse des
prostaglandines. Il exis t e deux isofor m es de la COX : la
C O X -1, présente dans la plupart des tissus, dont la
muqueuse digestive, et la COX - 2, qui serait plus spéci -
fique des sites inflammatoires.
Les nouve aux m édicaments anti-infla m matoires sont
spécifiques de la COX - 2, ce qui diminue de façon signi -
ficative leur toxicité gastro - intestinale
(25,26)
. Il faut donc
reconna ître cette avancée. Si leur efficacité se mble
identique à celle des AINS «classiques», il faut souligner
qu’ils ne sont cependant pas dénués d’effets secon-
daires
(27,28)
.
A noter que la fréquence de la survenue d’une dypsep -
sie reste la m ême au co urs d’un traitement par
anti-COX- 2 que par AINS «classiques»
(29).
Par ailleurs, l’action au niveau rénal des anti- C O X -2
persiste avec un risque similaire de néphrotoxicité
(30).
La prudence reste donc de mise dans l’utilisation chez
les sujets âgés de ces nouvelles molécules qui sont sou -
vent présentées comme non toxiques sans tenir compte
du risque rénal persistant.
De plus, ces médicaments sont d’apparition récente sur
le marché ce qui limite le recul dont pourraient bénéfi -
cier les sujets âgés qui ne représentent le plus souvent
qu ’ un pourcentage minime des sujets inclus dans les
essais thérapeutiques
(5).
En conc l u s io n , il faut savoir apprécier le rapport
bénéfice / risque avant d e prescrire un AINS chez un
Sujet âgé
( 3 1 )
. I l e xiste certes des indications pour les
AINS chez les sujets âgés mais elles sont beaucoup
moins fréquentes que ne le suggère la consom m ation
actuelle. De nouvelles indications font l’objet de travaux
de recherche clinique
(18)
, mais dans la pratique, elles ne
doivent pas entraîner d’extension de la prescription des
AINS sans une évaluation précise du rapport bénéfice /
risque dans chaque indication clinique. ■
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