Discipline : Pédiatrie TITRE : HETEROGENEITE PHENOTYPIQUE

SOUTENANCE A CRETEIL
UNIVERSITE PARIS-EST CRETEIL VAL DE MARNE
FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL
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ANNEE 2016 N°
THESE
POUR LE DIPLOME D'ETAT
DE
DOCTEUR EN MEDECINE
Discipline : Pédiatrie
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Présenté(e) et soutenu(e) publiquement le 12 avril 2016
à : CRETEIL (PARIS EST CRETEIL)
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Par Elodie NATTES
Née le 15/10/1985
à Villeneuve St Georges
TITRE : HETEROGENEITE PHENOTYPIQUE DES ATTEINTES PULMONAIRES LIEES A DES MUTATIONS DU
GENE NKX2-1 : DESCRIPTION DE 12 CAS
PRESIDENT DE THESE :
Mr Epaud Ralph
DIRECTEUR DE THESE :
Mr Epaud Ralph
Signature du président de thèse :
LE CONSERVATEUR DE LA BIBLIOTHÈQUE
UNIVERSITAIRE :
Cachet de la bibliothèque universitaire :

2
Remerciements
Je tiens à remercier mon directeur et président de thèse, Monsieur le
Professeur Ralph Epaud, pour m’avoir fait l’honneur d’encadrer cette thèse,
m’avoir conseillé, et fait découvrir les pathologies du surfactant dont le gène
NKX2-1.
Je remercie tout particulièrement, Madame la Professeur Pascale Fanen,
membre du jury, pour m’avoir donné goût à la recherche.
Je remercie tous les membres du jury qui me font l’honneur de juger cette
thèse.
Je remercie ma famille, Alban et mon fils Arthur pour leur soutien et leur
patience à toute épreuve.
Je remercie mes amis, tout particulièrement Jessy et Florent, qui ont supporté
mon sale caractère dans les moments de stress, et ils furent nombreux.

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Table des matières
Remerciements ....................................................................................................................................... 2
Introduction ............................................................................................................................................. 5
Surfactant ............................................................................................................................................ 5
NKX2-1 ................................................................................................................................................. 6
Gène et transcrits ............................................................................................................................ 6
Modèles animaux ............................................................................................................................ 7
Protéine NKX2-1 et fonction............................................................................................................ 8
NKX2-1 : expression au cours du développement ............................................................................ 10
Au niveau pulmonaire ................................................................................................................... 10
Au niveau thyroïdien ..................................................................................................................... 11
Au niveau du système nerveux ..................................................................................................... 11
Cibles et partenaires de NKX2-1 ........................................................................................................ 12
Au niveau pulmonaire ................................................................................................................... 12
Au niveau thyroïdien ..................................................................................................................... 13
Au niveau du système nerveux ..................................................................................................... 13
Clinique .............................................................................................................................................. 14
Atteinte pulmonaire ...................................................................................................................... 14
Atteinte thyroïdienne .................................................................................................................... 15
Atteinte du système nerveux ........................................................................................................ 15
Détresse respiratoire néonatale........................................................................................................ 15
Pneumopathie infiltrative diffuse ..................................................................................................... 16
Méthode ................................................................................................................................................ 17
Résultats ................................................................................................................................................ 18
Description clinique de chaque patient ............................................................................................ 18
Détresse respiratoire néonatale (DRNN) ...................................................................................... 18
Détresse respiratoire néonatale évoluant vers une pneumopathie infiltrative diffuse (PID) ...... 20
Pneumopathie infiltrative diffuse dans l’enfance ......................................................................... 25
Pneumopathie infiltrative diffuse à l’âge adulte ........................................................................... 27
Description globale des patients ....................................................................................................... 31
Discussion .............................................................................................................................................. 33
Bibliographie.......................................................................................................................................... 39
Annexes ................................................................................................................................................. 43

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Table des illustrations
Acteurs essentiels à la production du surfactant par la cellule alvéolaire de type 2 (Whitsett, Annu.
Rev. Pathol. Mech. Dis., 2015) …………………………………………………………………………………………………………..5
Schéma des 2 transcrits de NKX2-1…………………………………………………………………………………………………….6
Modélisation de la liaison de NKX2-1 à l'ADN (Carré, Hum Mol Genet, 2009) ……………………………………8
Domaines protéine NKX2-1 …………………………………………………………………………………….………………………..9
Expression de NKX2-1 (Titf1) et autres co-facteurs dans l'intestin antérieur primitif à E9 (Maeda,
Physiol Rev, 2007) ……………………………………………………………………………………………………………………………10
Spécification de l’endoderme pulmonaire à partir de l’intestin antérieur primitif (Herriges and
Morrisey, Dev, 2014) ……………………………………………………………………………………………………………………….11
Principales cibles décrites de NKX2-1 ……………………………………………………………………………………………….12
Diagramme représentant la constellation des atteintes neurologiques, thyroïdiennes et pulmonaires
présentés par les patients (lettres) décrit par Hamvas, Chest, 2013………………………………………………….14
Etiologies des pneumopathies infitratives diffuses de l’enfant (Deutsch, Am J Respir Crit Care Med,
2007) ……………………………………………………………………………………………………………………………………………….17
Scanner thoracique du patient 4 ………………………………………………………………………………………………………21
Scanner thoracique du patient 5 ………………………………………………………………………………………………………22
Scanner thoracique du patient 8 ………………………………………………………………………………………………………26
Scanner thoracique du patient 10 ……………..…………………………………………………………………………………….28
Scanner thoracique du patient 12 ……………………………………………………………………………………………………30
Description clinique des 12 patients ayant une mutation du gène NKX2-1 et une atteinte pulmonaire
…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………31
Description de l’atteinte respiratoire des 12 patients à la fin du suivi, ainsi que les traitements
proposés …………………………………………………………………………………………………………………………………32 et 33
Arbre diagnostic des pathologies du surfactant chez l’enfant et l’adulte …………………………………………38

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Introduction
Surfactant
Les anomalies héréditaires du métabolisme du surfactant représentent 10 à 15% des causes
de syndromes respiratoires associés à une atteinte pulmonaire alvéolo-interstitielle chez
l’enfant. Elles peuvent se manifester par une détresse respiratoire néonatale (DRNN), ou
d’apparition plus progressive dans les premiers mois de vie, mais également par une
pneumopathie infiltrative diffuse (PID) chez un enfant plus âgé ou un adulte. Le surfactant est
un composé multimoléculaire composé de 80 à 90% de phospholipides (phosphatidylcholine,
phosphatidylglycérol, phosphatidylinositol) et de 10 à 15% de protéines dont 2 à 3% de
protéines spécifiques appelées SP-A, B, C et D. Il permet de réduire la tension à l’interface air-
liquide et prévient les atélectasies expiratoires [31]. SP-B et SP-C sont deux petites protéines
très hydrophobes synthétisées par la cellule alvéolaire de type II. Elles sont intégrées à la
bicouche phospholipidique dans les corps lamellaires grâce à ABCA3, un transporteur
membranaire appartenant à la famille des transporteurs ATP-dépendant [21]. Les protéines
SP-A et SP-D participent au système de défense dans le poumon. SP-A et granulocyte-
macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) contribuent au recyclage du surfactant et à
son catabolisme [36].
Figure 1 : Acteurs essentiels à la production du surfactant
par la cellule alvéolaire de type 2 (Whitsett, Annu. Rev.
Pathol. Mech. Dis., 2015)
Le déficit dans la protéine SP-B est une maladie récessive autosomique ayant une incidence
approximative de 1 naissance vivante sur 1 million aux Etats-Unis. La mutation 121ins2 du
gène SFTPB (g.1549C en GAA ou c.361C en GAA) dans l’exon 4 est la plus fréquente. Le tableau
clinique est une détresse respiratoire néonatale avant la 12e heure de vie chez un enfant né à
NKX2-1